Anticoagulantes para administração oral: a administração simultânea de clopidogrel e anticoagulantes para administração oral pode aumentar a intensidade do sangramento e, portanto, o uso dessa combinação não é recomendado.
O uso de clopidogrel em uma dose de 75 mg/dia não altera a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem varfarina a longo prazo. No entanto, o uso simultâneo com varfarina aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação do sangue. Portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de varfarina e clopidogrel.
Inibidores da glicoproteína IIb / IIA: o uso concomitante de clopidogrel e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa requer cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento (para lesões, intervenções cirúrgicas ou outras condições patológicas) (consulte "instruções especiais").
Ácido acetilsalicílico: o ácido acetilsalicílico não afeta a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP induzida por clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa a ação do ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, a administração simultânea de 500 mg de ácido acetilsalicílico 2 vezes ao dia durante um dia não prolonga significativamente o tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. A interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico é possível e leva a um risco aumentado de sangramento. Diante disso, deve-se ter cautela ao tomar esses medicamentos ao mesmo tempo, embora em estudos clínicos os pacientes tenham tomado terapia combinada com clopidogrel e ácido acetilsalicílico por um ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico, em indivíduos saudáveis, não foi necessária uma alteração na dose de heparina ao tomar Clopidogrel, nem o efeito anticoagulante da heparina foi alterado. O uso concomitante de heparina não teve efeito na supressão da agregação plaquetária pelo clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre clopidogrel e heparina, levando a um aumento do risco de sangramento. Portanto, o uso simultâneo desses medicamentos requer cautela.
Trombolíticos: a segurança do uso concomitante de clopidogrel, trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi avaliada em pacientes com infarto agudo do miocárdio. A frequência do desenvolvimento de sangramento clinicamente significativo foi comparável à sua frequência com o uso simultâneo de trombolíticos, heparina com ácido acetilsalicílico.
AINEs: de acordo com um estudo clínico envolvendo voluntários saudáveis, o uso concomitante de clopidogrel e naproxeno aumentou o sangramento gastrointestinal oculto. No entanto, devido à falta de estudos sobre interações com outros AINEs no momento, não se sabe se o risco de sangramento gastrointestinal aumenta quando administrado em conjunto com outros AINEs. Portanto, a terapia concomitante com AINEs, incluindo inibidores da COX-2 e clopidogrel, deve ser realizada com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: eles afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de ISRSs e clopidogrel.
Inibidores da isoenzima CYP2C19: o clopidogrel é metabolizado para formar seu metabólito ativo parcialmente sob a ação da isoenzima CYP2C19. Portanto, drogas que inibem essa isoenzima podem causar uma diminuição na concentração do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação é Desconhecido.
O uso simultâneo com inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 deve ser evitado. Os inibidores da isoenzima CYP2C19 incluem: omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz.
Inibidores da bomba de prótons: o uso de omeprazol em uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia simultaneamente com clopidogrel ou com um intervalo de 12 horas entre tomar dois medicamentos reduziu o valor da exposição sistêmica (AUC) do metabólito ativo do clopidogrel em 45% (após tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 40% (após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). A diminuição da AUC do metabólito ativo do clopidogrel está associada a uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária (39% — após tomar uma dose de carga de clopidogrel e 21% — após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). Sugere-se uma interação semelhante do clopidogrel com o esomeprazol
Em estudos observacionais e clínicos, foram registrados dados conflitantes sobre as manifestações clínicas do CCC em relação a essa interação farmacocinética/farmacodinâmica. O uso simultâneo de omeprazol ou esomeprazol deve ser evitado.
Os inibidores da bomba de prótons com efeito inibitório mínimo na isoenzima CYP2C19 incluem: pantoprazol e lansoprazol.
Com o uso simultâneo de pantoprazol a uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia, houve uma diminuição na concentração do metabolito ativo clopidogrel no plasma sanguíneo em 20% (depois de tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 14% (depois de tomar uma dose de manutenção de clopidogrel).
Isso foi acompanhado por uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária em uma média de 15 e 11%, respectivamente. Portanto, o uso simultâneo de clopidogrel com pantoprazol é possível. Evidência do efeito de outras drogas que reduzem a acidez gástrica, como os bloqueadores h2- receptores ou antiácidos, não há efeito antiplaquetário do clopidogrel.
Outros medicamentos
Ao estudar a interação farmacodinâmica e farmacocinética do clopidogrel e outros medicamentos, o seguinte foi revelado:
- com o uso simultâneo de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi detectada,
- a atividade farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente alterada com o uso simultâneo de fenobarbital, cimetidina ou estrogênios,
- a farmacocinética da digoxina ou teofilina não foi alterada,
- antiácidos não afetam o grau de absorção do clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser aplicadas com segurança ao mesmo tempo que o Clopidogrel. É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outros medicamentos, como fenitoína e tolbutamida, bem como AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9,
- Drogas que são substratos da isoenzima CYP2C8: foi demonstrado que o Clopidogrel aumenta o sistema de exposição à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e drogas, principalmente excretadas do corpo pelo metabolismo com a participação da isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel).
-diuréticos, beta-bloqueadores, inibidores da ECA, BCA, hipolipemiantes meios coronárias vasodilatadores, hipoglicemiantes meios (incl.insulina), antiepilépticos ferramentas, medicamentos utilizados durante uma terapia de reposição hormonal e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: em estudos clínicos não demonstraram clinicamente significativas interações indesejáveis.
Com drogas, cujo uso está associado ao risco de sangramento: existe um risco aumentado de sangramento devido ao seu potencial efeito aditivo com o Clopidogrel. O tratamento deve ser realizado com cautela.
Com varfarina: embora a administração de clopidogrel 75 mg / dia não tenha alterado a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem tratamento prolongado com varfarina, a administração simultânea de clopidogrel aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação sanguínea.
Portanto, deve-se ter cuidado ao tomar varfarina e clopidogrel ao mesmo tempo.
Com bloqueadores do receptor IIb / IIIa: devido à possibilidade de interação farmacodinâmica entre clopidogrel e bloqueadores IIb/IIIa de receptores, uma aplicação simultânea exige cautela, especialmente em pacientes com risco de aumento de sangue (alimentos e procedimentos cirúrgicos ou outros estados patológicos) (ver "notas especiais").
Ácido acetilsalicílico (asa): não altera o efeito inibitório da agregação plaquetária induzida por ADP do clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa o efeito do ASA na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, concomitante com o clopidogrel, a ingestão de asa 500 mg 2 vezes ao dia durante um dia não causou um aumento significativo no tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. T.a. entre o clopidogrel e o ASA, é possível uma interação farmacodinâmica que leva a um risco aumentado de sangramento. Portanto, deve-se tomar cuidado ao usá-los juntos. No entanto, em estudos clínicos, os pacientes receberam terapia combinada com clopidogrel e asa (75-325 mg 1 vez ao dia) por até 1 ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico realizado com a participação de indivíduos saudáveis, ao tomar clopidogrel, não foi necessário ajustar a dose de heparina e seu efeito anticoagulante não mudou. O uso concomitante de heparina não afetou o efeito antiplaquetário do clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, o que pode aumentar o risco de sangramento, portanto, o uso simultâneo de clopidogrel e heparina requer cautela.
Trombolíticos: a segurança da co-administração de clopidogrel, agentes trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi estudada em pacientes com infarto agudo do miocárdio.
A incidência de sangramento clinicamente significativo foi semelhante à observada no caso de co-administração de agentes trombolíticos e heparina com asa.
AINEs: em um estudo clínico realizado com voluntários saudáveis, o uso combinado de clopidogrel e naproxeno aumentou a perda de sangue latente através do trato gastrointestinal.
No entanto, devido à falta de estudos sobre a interação do clopidogrel com outros AINEs, atualmente não se sabe se há um risco aumentado de sangramento gastrointestinal ao tomar Clopidogrel junto com outros AINEs. Portanto, o uso de AINEs, incl.inibidores da COX-2 em combinação com clopidogrel, deve ser realizado com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: como os ISRSs interrompem a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, o uso concomitante de ISRSs com clopidogrel deve ser realizado com cautela.
Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 Como o clopidogrel é metabolizado antes da formação de seu metabólito ativo parcialmente pela isoenzima CYP2C19, o uso de drogas que inibem essa isoenzima pode levar a uma diminuição na formação do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação não foi estabelecido. Como precaução, o uso concomitante de clopidogrel e inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C9 deve ser evitado. Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 são omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina, cloranfenicol
O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons com clopidogrel, que são inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 (por exemplo, omeprazol, esomeprazol), deve ser evitado (consulte "farmacocinética", subseção Farmacogenética. "Instruções especiais"). Se os inibidores da bomba de prótons forem tomados concomitantemente com o Clopidogrel, o inibidor da bomba de prótons com a menor inibição da isoenzima CYP2C19, como pantoprazol e lansoprazol, deve ser tomado. Vários estudos clínicos foram realizados com clopidogrel e outros medicamentos aplicados concomitantemente, com o objetivo de investigar possíveis interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas que mostraram:
- que, com o uso concomitante de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi observada,
- o uso simultâneo de fenobarbital e estrogênio não teve efeito significativo na farmacodinâmica do clopidogrel,
- os indicadores farmacocinéticos de digoxina e teofilina não foram alterados quando combinados com clopidogrel,
- antiácidos não reduziram a absorção de clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser usadas com segurança simultaneamente com o Clopidogrel (estudo CAPRIE). É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outras drogas, como fenitoína e tolbutamida, bem como os AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9 da família do citocromo P450,
- inibidores da ECA, diuréticos, betabloqueadores, BKK, agentes hipolipemiantes, vasodilatadores coronários, agentes hipoglicêmicos (incluindo insulina), agentes antiepilépticos, terapia de reposição hormonal e bloqueadores dos receptores GPIIb/IIIa: em estudos clínicos, não foram identificadas interações indesejáveis clinicamente significativas.
Drogas, que são substratos da isoenzima CYP2C8. Foi demonstrado que o Clopidogrel aumentou a exposição sistêmica à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição sistêmica à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e medicamentos metabolizados pela isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel) em conexão com o risco de aumentar suas concentrações plasmáticas.
Anticoagulantes para administração oral: a administração simultânea de clopidogrel e anticoagulantes para administração oral pode aumentar a intensidade do sangramento e, portanto, o uso dessa combinação não é recomendado.
O uso de clopidogrel em uma dose de 75 mg/dia não altera a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem varfarina a longo prazo. No entanto, o uso simultâneo com varfarina aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação do sangue. Portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de varfarina e clopidogrel.
Inibidores da glicoproteína IIb / IIA: o uso concomitante de clopidogrel e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa requer cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento (para lesões, intervenções cirúrgicas ou outras condições patológicas) (consulte "instruções especiais").
Ácido acetilsalicílico: o ácido acetilsalicílico não afeta a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP induzida por clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa a ação do ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, a administração simultânea de 500 mg de ácido acetilsalicílico 2 vezes ao dia durante um dia não prolonga significativamente o tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. A interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico é possível e leva a um risco aumentado de sangramento. Diante disso, deve-se ter cautela ao tomar esses medicamentos ao mesmo tempo, embora em estudos clínicos os pacientes tenham tomado terapia combinada com clopidogrel e ácido acetilsalicílico por um ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico, em indivíduos saudáveis, não foi necessária uma alteração na dose de heparina ao tomar Clopidogrel, nem o efeito anticoagulante da heparina foi alterado. O uso concomitante de heparina não teve efeito na supressão da agregação plaquetária pelo clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre clopidogrel e heparina, levando a um aumento do risco de sangramento. Portanto, o uso simultâneo desses medicamentos requer cautela.
Trombolíticos: a segurança do uso concomitante de clopidogrel, trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi avaliada em pacientes com infarto agudo do miocárdio. A frequência do desenvolvimento de sangramento clinicamente significativo foi comparável à sua frequência com o uso simultâneo de trombolíticos, heparina com ácido acetilsalicílico.
AINEs: de acordo com um estudo clínico envolvendo voluntários saudáveis, o uso concomitante de clopidogrel e naproxeno aumentou o sangramento gastrointestinal oculto. No entanto, devido à falta de estudos sobre interações com outros AINEs no momento, não se sabe se o risco de sangramento gastrointestinal aumenta quando administrado em conjunto com outros AINEs. Portanto, a terapia concomitante com AINEs, incluindo inibidores da COX-2 e clopidogrel, deve ser realizada com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: eles afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de ISRSs e clopidogrel.
Inibidores da isoenzima CYP2C19: o clopidogrel é metabolizado para formar seu metabólito ativo parcialmente sob a ação da isoenzima CYP2C19. Portanto, drogas que inibem essa isoenzima podem causar uma diminuição na concentração do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação é Desconhecido.
O uso simultâneo com inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 deve ser evitado. Os inibidores da isoenzima CYP2C19 incluem: omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz.
Inibidores da bomba de prótons: o uso de omeprazol em uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia simultaneamente com clopidogrel ou com um intervalo de 12 horas entre tomar dois medicamentos reduziu o valor da exposição sistêmica (AUC) do metabólito ativo do clopidogrel em 45% (após tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 40% (após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). A diminuição da AUC do metabólito ativo do clopidogrel está associada a uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária (39% — após tomar uma dose de carga de clopidogrel e 21% — após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). Sugere-se uma interação semelhante do clopidogrel com o esomeprazol
Em estudos observacionais e clínicos, foram registrados dados conflitantes sobre as manifestações clínicas do CCC em relação a essa interação farmacocinética/farmacodinâmica. O uso simultâneo de omeprazol ou esomeprazol deve ser evitado.
Os inibidores da bomba de prótons com efeito inibitório mínimo na isoenzima CYP2C19 incluem: pantoprazol e lansoprazol.
Com o uso simultâneo de pantoprazol a uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia, houve uma diminuição na concentração do metabolito ativo clopidogrel no plasma sanguíneo em 20% (depois de tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 14% (depois de tomar uma dose de manutenção de clopidogrel).
Isso foi acompanhado por uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária em uma média de 15 e 11%, respectivamente. Portanto, o uso simultâneo de clopidogrel com pantoprazol é possível. Evidência do efeito de outras drogas que reduzem a acidez gástrica, como os bloqueadores h2- receptores ou antiácidos, não há efeito antiplaquetário do clopidogrel.
Outros medicamentos
Ao estudar a interação farmacodinâmica e farmacocinética do clopidogrel e outros medicamentos, o seguinte foi revelado:
- com o uso simultâneo de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi detectada,
- a atividade farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente alterada com o uso simultâneo de fenobarbital, cimetidina ou estrogênios,
- a farmacocinética da digoxina ou teofilina não foi alterada,
- antiácidos não afetam o grau de absorção do clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser aplicadas com segurança ao mesmo tempo que o Clopidogrel. É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outros medicamentos, como fenitoína e tolbutamida, bem como AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9,
- Drogas que são substratos da isoenzima CYP2C8: foi demonstrado que o Clopidogrel aumenta o sistema de exposição à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e drogas, principalmente excretadas do corpo pelo metabolismo com a participação da isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel).
-diuréticos, beta-bloqueadores, inibidores da ECA, BCA, hipolipemiantes meios coronárias vasodilatadores, hipoglicemiantes meios (incl.insulina), antiepilépticos ferramentas, medicamentos utilizados durante uma terapia de reposição hormonal e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: em estudos clínicos não demonstraram clinicamente significativas interações indesejáveis.
Com drogas, cujo uso está associado ao risco de sangramento: existe um risco aumentado de sangramento devido ao seu potencial efeito aditivo com o Clopidogrel. O tratamento deve ser realizado com cautela.
Com varfarina: embora a administração de clopidogrel 75 mg / dia não tenha alterado a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem tratamento prolongado com varfarina, a administração simultânea de clopidogrel aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação sanguínea.
Portanto, deve-se ter cuidado ao tomar varfarina e clopidogrel ao mesmo tempo.
Com bloqueadores do receptor IIb / IIIa: devido à possibilidade de interação farmacodinâmica entre clopidogrel e bloqueadores IIb/IIIa de receptores, uma aplicação simultânea exige cautela, especialmente em pacientes com risco de aumento de sangue (alimentos e procedimentos cirúrgicos ou outros estados patológicos) (ver "notas especiais").
Ácido acetilsalicílico (asa): não altera o efeito inibitório da agregação plaquetária induzida por ADP do clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa o efeito do ASA na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, concomitante com o clopidogrel, a ingestão de asa 500 mg 2 vezes ao dia durante um dia não causou um aumento significativo no tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. T.a. entre o clopidogrel e o ASA, é possível uma interação farmacodinâmica que leva a um risco aumentado de sangramento. Portanto, deve-se tomar cuidado ao usá-los juntos. No entanto, em estudos clínicos, os pacientes receberam terapia combinada com clopidogrel e asa (75-325 mg 1 vez ao dia) por até 1 ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico realizado com a participação de indivíduos saudáveis, ao tomar clopidogrel, não foi necessário ajustar a dose de heparina e seu efeito anticoagulante não mudou. O uso concomitante de heparina não afetou o efeito antiplaquetário do clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, o que pode aumentar o risco de sangramento, portanto, o uso simultâneo de clopidogrel e heparina requer cautela.
Trombolíticos: a segurança da co-administração de clopidogrel, agentes trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi estudada em pacientes com infarto agudo do miocárdio.
A incidência de sangramento clinicamente significativo foi semelhante à observada no caso de co-administração de agentes trombolíticos e heparina com asa.
AINEs: em um estudo clínico realizado com voluntários saudáveis, o uso combinado de clopidogrel e naproxeno aumentou a perda de sangue latente através do trato gastrointestinal.
No entanto, devido à falta de estudos sobre a interação do clopidogrel com outros AINEs, atualmente não se sabe se há um risco aumentado de sangramento gastrointestinal ao tomar Clopidogrel junto com outros AINEs. Portanto, o uso de AINEs, incl.inibidores da COX-2 em combinação com clopidogrel, deve ser realizado com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: como os ISRSs interrompem a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, o uso concomitante de ISRSs com clopidogrel deve ser realizado com cautela.
Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 Como o clopidogrel é metabolizado antes da formação de seu metabólito ativo parcialmente pela isoenzima CYP2C19, o uso de drogas que inibem essa isoenzima pode levar a uma diminuição na formação do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação não foi estabelecido. Como precaução, o uso concomitante de clopidogrel e inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C9 deve ser evitado. Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 são omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina, cloranfenicol
O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons com clopidogrel, que são inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 (por exemplo, omeprazol, esomeprazol), deve ser evitado (consulte "farmacocinética", subseção Farmacogenética. "Instruções especiais"). Se os inibidores da bomba de prótons forem tomados concomitantemente com o Clopidogrel, o inibidor da bomba de prótons com a menor inibição da isoenzima CYP2C19, como pantoprazol e lansoprazol, deve ser tomado. Vários estudos clínicos foram realizados com clopidogrel e outros medicamentos aplicados concomitantemente, com o objetivo de investigar possíveis interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas que mostraram:
- que, com o uso concomitante de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi observada,
- o uso simultâneo de fenobarbital e estrogênio não teve efeito significativo na farmacodinâmica do clopidogrel,
- os indicadores farmacocinéticos de digoxina e teofilina não foram alterados quando combinados com clopidogrel,
- antiácidos não reduziram a absorção de clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser usadas com segurança simultaneamente com o Clopidogrel (estudo CAPRIE). É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outras drogas, como fenitoína e tolbutamida, bem como os AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9 da família do citocromo P450,
- inibidores da ECA, diuréticos, betabloqueadores, BKK, agentes hipolipemiantes, vasodilatadores coronários, agentes hipoglicêmicos (incluindo insulina), agentes antiepilépticos, terapia de reposição hormonal e bloqueadores dos receptores GPIIb/IIIa: em estudos clínicos, não foram identificadas interações indesejáveis clinicamente significativas.
Drogas, que são substratos da isoenzima CYP2C8. Foi demonstrado que o Clopidogrel aumentou a exposição sistêmica à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição sistêmica à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e medicamentos metabolizados pela isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel) em conexão com o risco de aumentar suas concentrações plasmáticas.
Anticoagulantes para administração oral: a administração simultânea de clopidogrel e anticoagulantes para administração oral pode aumentar a intensidade do sangramento e, portanto, o uso dessa combinação não é recomendado.
O uso de clopidogrel em uma dose de 75 mg/dia não altera a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem varfarina a longo prazo. No entanto, o uso simultâneo com varfarina aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação do sangue. Portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de varfarina e clopidogrel.
Inibidores da glicoproteína IIb / IIA: o uso concomitante de clopidogrel e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa requer cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento (para lesões, intervenções cirúrgicas ou outras condições patológicas) (consulte "instruções especiais").
Ácido acetilsalicílico: o ácido acetilsalicílico não afeta a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP induzida por clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa a ação do ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, a administração simultânea de 500 mg de ácido acetilsalicílico 2 vezes ao dia durante um dia não prolonga significativamente o tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. A interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico é possível e leva a um risco aumentado de sangramento. Diante disso, deve-se ter cautela ao tomar esses medicamentos ao mesmo tempo, embora em estudos clínicos os pacientes tenham tomado terapia combinada com clopidogrel e ácido acetilsalicílico por um ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico, em indivíduos saudáveis, não foi necessária uma alteração na dose de heparina ao tomar Clopidogrel, nem o efeito anticoagulante da heparina foi alterado. O uso concomitante de heparina não teve efeito na supressão da agregação plaquetária pelo clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre clopidogrel e heparina, levando a um aumento do risco de sangramento. Portanto, o uso simultâneo desses medicamentos requer cautela.
Trombolíticos: a segurança do uso concomitante de clopidogrel, trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi avaliada em pacientes com infarto agudo do miocárdio. A frequência do desenvolvimento de sangramento clinicamente significativo foi comparável à sua frequência com o uso simultâneo de trombolíticos, heparina com ácido acetilsalicílico.
AINEs: de acordo com um estudo clínico envolvendo voluntários saudáveis, o uso concomitante de clopidogrel e naproxeno aumentou o sangramento gastrointestinal oculto. No entanto, devido à falta de estudos sobre interações com outros AINEs no momento, não se sabe se o risco de sangramento gastrointestinal aumenta quando administrado em conjunto com outros AINEs. Portanto, a terapia concomitante com AINEs, incluindo inibidores da COX-2 e clopidogrel, deve ser realizada com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: eles afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de ISRSs e clopidogrel.
Inibidores da isoenzima CYP2C19: o clopidogrel é metabolizado para formar seu metabólito ativo parcialmente sob a ação da isoenzima CYP2C19. Portanto, drogas que inibem essa isoenzima podem causar uma diminuição na concentração do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação é Desconhecido.
O uso simultâneo com inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 deve ser evitado. Os inibidores da isoenzima CYP2C19 incluem: omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz.
Inibidores da bomba de prótons: o uso de omeprazol em uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia simultaneamente com clopidogrel ou com um intervalo de 12 horas entre tomar dois medicamentos reduziu o valor da exposição sistêmica (AUC) do metabólito ativo do clopidogrel em 45% (após tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 40% (após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). A diminuição da AUC do metabólito ativo do clopidogrel está associada a uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária (39% — após tomar uma dose de carga de clopidogrel e 21% — após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). Sugere-se uma interação semelhante do clopidogrel com o esomeprazol
Em estudos observacionais e clínicos, foram registrados dados conflitantes sobre as manifestações clínicas do CCC em relação a essa interação farmacocinética/farmacodinâmica. O uso simultâneo de omeprazol ou esomeprazol deve ser evitado.
Os inibidores da bomba de prótons com efeito inibitório mínimo na isoenzima CYP2C19 incluem: pantoprazol e lansoprazol.
Com o uso simultâneo de pantoprazol a uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia, houve uma diminuição na concentração do metabolito ativo clopidogrel no plasma sanguíneo em 20% (depois de tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 14% (depois de tomar uma dose de manutenção de clopidogrel).
Isso foi acompanhado por uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária em uma média de 15 e 11%, respectivamente. Portanto, o uso simultâneo de clopidogrel com pantoprazol é possível. Evidência do efeito de outras drogas que reduzem a acidez gástrica, como os bloqueadores h2- receptores ou antiácidos, não há efeito antiplaquetário do clopidogrel.
Outros medicamentos
Ao estudar a interação farmacodinâmica e farmacocinética do clopidogrel e outros medicamentos, o seguinte foi revelado:
- com o uso simultâneo de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi detectada,
- a atividade farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente alterada com o uso simultâneo de fenobarbital, cimetidina ou estrogênios,
- a farmacocinética da digoxina ou teofilina não foi alterada,
- antiácidos não afetam o grau de absorção do clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser aplicadas com segurança ao mesmo tempo que o Clopidogrel. É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outros medicamentos, como fenitoína e tolbutamida, bem como AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9,
- Drogas que são substratos da isoenzima CYP2C8: foi demonstrado que o Clopidogrel aumenta o sistema de exposição à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e drogas, principalmente excretadas do corpo pelo metabolismo com a participação da isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel).
-diuréticos, beta-bloqueadores, inibidores da ECA, BCA, hipolipemiantes meios coronárias vasodilatadores, hipoglicemiantes meios (incl.insulina), antiepilépticos ferramentas, medicamentos utilizados durante uma terapia de reposição hormonal e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: em estudos clínicos não demonstraram clinicamente significativas interações indesejáveis.
Com drogas, cujo uso está associado ao risco de sangramento: existe um risco aumentado de sangramento devido ao seu potencial efeito aditivo com o Clopidogrel. O tratamento deve ser realizado com cautela.
Com varfarina: embora a administração de clopidogrel 75 mg / dia não tenha alterado a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem tratamento prolongado com varfarina, a administração simultânea de clopidogrel aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação sanguínea.
Portanto, deve-se ter cuidado ao tomar varfarina e clopidogrel ao mesmo tempo.
Com bloqueadores do receptor IIb / IIIa: devido à possibilidade de interação farmacodinâmica entre clopidogrel e bloqueadores IIb/IIIa de receptores, uma aplicação simultânea exige cautela, especialmente em pacientes com risco de aumento de sangue (alimentos e procedimentos cirúrgicos ou outros estados patológicos) (ver "notas especiais").
Ácido acetilsalicílico (asa): não altera o efeito inibitório da agregação plaquetária induzida por ADP do clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa o efeito do ASA na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, concomitante com o clopidogrel, a ingestão de asa 500 mg 2 vezes ao dia durante um dia não causou um aumento significativo no tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. T.a. entre o clopidogrel e o ASA, é possível uma interação farmacodinâmica que leva a um risco aumentado de sangramento. Portanto, deve-se tomar cuidado ao usá-los juntos. No entanto, em estudos clínicos, os pacientes receberam terapia combinada com clopidogrel e asa (75-325 mg 1 vez ao dia) por até 1 ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico realizado com a participação de indivíduos saudáveis, ao tomar clopidogrel, não foi necessário ajustar a dose de heparina e seu efeito anticoagulante não mudou. O uso concomitante de heparina não afetou o efeito antiplaquetário do clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, o que pode aumentar o risco de sangramento, portanto, o uso simultâneo de clopidogrel e heparina requer cautela.
Trombolíticos: a segurança da co-administração de clopidogrel, agentes trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi estudada em pacientes com infarto agudo do miocárdio.
A incidência de sangramento clinicamente significativo foi semelhante à observada no caso de co-administração de agentes trombolíticos e heparina com asa.
AINEs: em um estudo clínico realizado com voluntários saudáveis, o uso combinado de clopidogrel e naproxeno aumentou a perda de sangue latente através do trato gastrointestinal.
No entanto, devido à falta de estudos sobre a interação do clopidogrel com outros AINEs, atualmente não se sabe se há um risco aumentado de sangramento gastrointestinal ao tomar Clopidogrel junto com outros AINEs. Portanto, o uso de AINEs, incl.inibidores da COX-2 em combinação com clopidogrel, deve ser realizado com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: como os ISRSs interrompem a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, o uso concomitante de ISRSs com clopidogrel deve ser realizado com cautela.
Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 Como o clopidogrel é metabolizado antes da formação de seu metabólito ativo parcialmente pela isoenzima CYP2C19, o uso de drogas que inibem essa isoenzima pode levar a uma diminuição na formação do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação não foi estabelecido. Como precaução, o uso concomitante de clopidogrel e inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C9 deve ser evitado. Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 são omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina, cloranfenicol
O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons com clopidogrel, que são inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 (por exemplo, omeprazol, esomeprazol), deve ser evitado (consulte "farmacocinética", subseção Farmacogenética. "Instruções especiais"). Se os inibidores da bomba de prótons forem tomados concomitantemente com o Clopidogrel, o inibidor da bomba de prótons com a menor inibição da isoenzima CYP2C19, como pantoprazol e lansoprazol, deve ser tomado. Vários estudos clínicos foram realizados com clopidogrel e outros medicamentos aplicados concomitantemente, com o objetivo de investigar possíveis interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas que mostraram:
- que, com o uso concomitante de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi observada,
- o uso simultâneo de fenobarbital e estrogênio não teve efeito significativo na farmacodinâmica do clopidogrel,
- os indicadores farmacocinéticos de digoxina e teofilina não foram alterados quando combinados com clopidogrel,
- antiácidos não reduziram a absorção de clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser usadas com segurança simultaneamente com o Clopidogrel (estudo CAPRIE). É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outras drogas, como fenitoína e tolbutamida, bem como os AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9 da família do citocromo P450,
- inibidores da ECA, diuréticos, betabloqueadores, BKK, agentes hipolipemiantes, vasodilatadores coronários, agentes hipoglicêmicos (incluindo insulina), agentes antiepilépticos, terapia de reposição hormonal e bloqueadores dos receptores GPIIb/IIIa: em estudos clínicos, não foram identificadas interações indesejáveis clinicamente significativas.
Drogas, que são substratos da isoenzima CYP2C8. Foi demonstrado que o Clopidogrel aumentou a exposição sistêmica à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição sistêmica à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e medicamentos metabolizados pela isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel) em conexão com o risco de aumentar suas concentrações plasmáticas.
Anticoagulantes para administração oral: a administração simultânea de clopidogrel e anticoagulantes para administração oral pode aumentar a intensidade do sangramento e, portanto, o uso dessa combinação não é recomendado.
O uso de clopidogrel em uma dose de 75 mg/dia não altera a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem varfarina a longo prazo. No entanto, o uso simultâneo com varfarina aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação do sangue. Portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de varfarina e clopidogrel.
Inibidores da glicoproteína IIb / IIA: o uso concomitante de clopidogrel e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa requer cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento (para lesões, intervenções cirúrgicas ou outras condições patológicas) (consulte "instruções especiais").
Ácido acetilsalicílico: o ácido acetilsalicílico não afeta a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP induzida por clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa a ação do ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, a administração simultânea de 500 mg de ácido acetilsalicílico 2 vezes ao dia durante um dia não prolonga significativamente o tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. A interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico é possível e leva a um risco aumentado de sangramento. Diante disso, deve-se ter cautela ao tomar esses medicamentos ao mesmo tempo, embora em estudos clínicos os pacientes tenham tomado terapia combinada com clopidogrel e ácido acetilsalicílico por um ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico, em indivíduos saudáveis, não foi necessária uma alteração na dose de heparina ao tomar Clopidogrel, nem o efeito anticoagulante da heparina foi alterado. O uso concomitante de heparina não teve efeito na supressão da agregação plaquetária pelo clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre clopidogrel e heparina, levando a um aumento do risco de sangramento. Portanto, o uso simultâneo desses medicamentos requer cautela.
Trombolíticos: a segurança do uso concomitante de clopidogrel, trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi avaliada em pacientes com infarto agudo do miocárdio. A frequência do desenvolvimento de sangramento clinicamente significativo foi comparável à sua frequência com o uso simultâneo de trombolíticos, heparina com ácido acetilsalicílico.
AINEs: de acordo com um estudo clínico envolvendo voluntários saudáveis, o uso concomitante de clopidogrel e naproxeno aumentou o sangramento gastrointestinal oculto. No entanto, devido à falta de estudos sobre interações com outros AINEs no momento, não se sabe se o risco de sangramento gastrointestinal aumenta quando administrado em conjunto com outros AINEs. Portanto, a terapia concomitante com AINEs, incluindo inibidores da COX-2 e clopidogrel, deve ser realizada com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: eles afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de ISRSs e clopidogrel.
Inibidores da isoenzima CYP2C19: o clopidogrel é metabolizado para formar seu metabólito ativo parcialmente sob a ação da isoenzima CYP2C19. Portanto, drogas que inibem essa isoenzima podem causar uma diminuição na concentração do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação é Desconhecido.
O uso simultâneo com inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 deve ser evitado. Os inibidores da isoenzima CYP2C19 incluem: omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz.
Inibidores da bomba de prótons: o uso de omeprazol em uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia simultaneamente com clopidogrel ou com um intervalo de 12 horas entre tomar dois medicamentos reduziu o valor da exposição sistêmica (AUC) do metabólito ativo do clopidogrel em 45% (após tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 40% (após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). A diminuição da AUC do metabólito ativo do clopidogrel está associada a uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária (39% — após tomar uma dose de carga de clopidogrel e 21% — após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). Sugere-se uma interação semelhante do clopidogrel com o esomeprazol
Em estudos observacionais e clínicos, foram registrados dados conflitantes sobre as manifestações clínicas do CCC em relação a essa interação farmacocinética/farmacodinâmica. O uso simultâneo de omeprazol ou esomeprazol deve ser evitado.
Os inibidores da bomba de prótons com efeito inibitório mínimo na isoenzima CYP2C19 incluem: pantoprazol e lansoprazol.
Com o uso simultâneo de pantoprazol a uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia, houve uma diminuição na concentração do metabolito ativo clopidogrel no plasma sanguíneo em 20% (depois de tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 14% (depois de tomar uma dose de manutenção de clopidogrel).
Isso foi acompanhado por uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária em uma média de 15 e 11%, respectivamente. Portanto, o uso simultâneo de clopidogrel com pantoprazol é possível. Evidência do efeito de outras drogas que reduzem a acidez gástrica, como os bloqueadores h2- receptores ou antiácidos, não há efeito antiplaquetário do clopidogrel.
Outros medicamentos
Ao estudar a interação farmacodinâmica e farmacocinética do clopidogrel e outros medicamentos, o seguinte foi revelado:
- com o uso simultâneo de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi detectada,
- a atividade farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente alterada com o uso simultâneo de fenobarbital, cimetidina ou estrogênios,
- a farmacocinética da digoxina ou teofilina não foi alterada,
- antiácidos não afetam o grau de absorção do clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser aplicadas com segurança ao mesmo tempo que o Clopidogrel. É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outros medicamentos, como fenitoína e tolbutamida, bem como AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9,
- Drogas que são substratos da isoenzima CYP2C8: foi demonstrado que o Clopidogrel aumenta o sistema de exposição à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e drogas, principalmente excretadas do corpo pelo metabolismo com a participação da isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel).
-diuréticos, beta-bloqueadores, inibidores da ECA, BCA, hipolipemiantes meios coronárias vasodilatadores, hipoglicemiantes meios (incl.insulina), antiepilépticos ferramentas, medicamentos utilizados durante uma terapia de reposição hormonal e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: em estudos clínicos não demonstraram clinicamente significativas interações indesejáveis.
Com drogas, cujo uso está associado ao risco de sangramento: existe um risco aumentado de sangramento devido ao seu potencial efeito aditivo com o Clopidogrel. O tratamento deve ser realizado com cautela.
Com varfarina: embora a administração de clopidogrel 75 mg / dia não tenha alterado a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem tratamento prolongado com varfarina, a administração simultânea de clopidogrel aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação sanguínea.
Portanto, deve-se ter cuidado ao tomar varfarina e clopidogrel ao mesmo tempo.
Com bloqueadores do receptor IIb / IIIa: devido à possibilidade de interação farmacodinâmica entre clopidogrel e bloqueadores IIb/IIIa de receptores, uma aplicação simultânea exige cautela, especialmente em pacientes com risco de aumento de sangue (alimentos e procedimentos cirúrgicos ou outros estados patológicos) (ver "notas especiais").
Ácido acetilsalicílico (asa): não altera o efeito inibitório da agregação plaquetária induzida por ADP do clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa o efeito do ASA na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, concomitante com o clopidogrel, a ingestão de asa 500 mg 2 vezes ao dia durante um dia não causou um aumento significativo no tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. T.a. entre o clopidogrel e o ASA, é possível uma interação farmacodinâmica que leva a um risco aumentado de sangramento. Portanto, deve-se tomar cuidado ao usá-los juntos. No entanto, em estudos clínicos, os pacientes receberam terapia combinada com clopidogrel e asa (75-325 mg 1 vez ao dia) por até 1 ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico realizado com a participação de indivíduos saudáveis, ao tomar clopidogrel, não foi necessário ajustar a dose de heparina e seu efeito anticoagulante não mudou. O uso concomitante de heparina não afetou o efeito antiplaquetário do clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, o que pode aumentar o risco de sangramento, portanto, o uso simultâneo de clopidogrel e heparina requer cautela.
Trombolíticos: a segurança da co-administração de clopidogrel, agentes trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi estudada em pacientes com infarto agudo do miocárdio.
A incidência de sangramento clinicamente significativo foi semelhante à observada no caso de co-administração de agentes trombolíticos e heparina com asa.
AINEs: em um estudo clínico realizado com voluntários saudáveis, o uso combinado de clopidogrel e naproxeno aumentou a perda de sangue latente através do trato gastrointestinal.
No entanto, devido à falta de estudos sobre a interação do clopidogrel com outros AINEs, atualmente não se sabe se há um risco aumentado de sangramento gastrointestinal ao tomar Clopidogrel junto com outros AINEs. Portanto, o uso de AINEs, incl.inibidores da COX-2 em combinação com clopidogrel, deve ser realizado com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: como os ISRSs interrompem a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, o uso concomitante de ISRSs com clopidogrel deve ser realizado com cautela.
Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 Como o clopidogrel é metabolizado antes da formação de seu metabólito ativo parcialmente pela isoenzima CYP2C19, o uso de drogas que inibem essa isoenzima pode levar a uma diminuição na formação do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação não foi estabelecido. Como precaução, o uso concomitante de clopidogrel e inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C9 deve ser evitado. Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 são omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina, cloranfenicol
O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons com clopidogrel, que são inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 (por exemplo, omeprazol, esomeprazol), deve ser evitado (consulte "farmacocinética", subseção Farmacogenética. "Instruções especiais"). Se os inibidores da bomba de prótons forem tomados concomitantemente com o Clopidogrel, o inibidor da bomba de prótons com a menor inibição da isoenzima CYP2C19, como pantoprazol e lansoprazol, deve ser tomado. Vários estudos clínicos foram realizados com clopidogrel e outros medicamentos aplicados concomitantemente, com o objetivo de investigar possíveis interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas que mostraram:
- que, com o uso concomitante de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi observada,
- o uso simultâneo de fenobarbital e estrogênio não teve efeito significativo na farmacodinâmica do clopidogrel,
- os indicadores farmacocinéticos de digoxina e teofilina não foram alterados quando combinados com clopidogrel,
- antiácidos não reduziram a absorção de clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser usadas com segurança simultaneamente com o Clopidogrel (estudo CAPRIE). É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outras drogas, como fenitoína e tolbutamida, bem como os AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9 da família do citocromo P450,
- inibidores da ECA, diuréticos, betabloqueadores, BKK, agentes hipolipemiantes, vasodilatadores coronários, agentes hipoglicêmicos (incluindo insulina), agentes antiepilépticos, terapia de reposição hormonal e bloqueadores dos receptores GPIIb/IIIa: em estudos clínicos, não foram identificadas interações indesejáveis clinicamente significativas.
Drogas, que são substratos da isoenzima CYP2C8. Foi demonstrado que o Clopidogrel aumentou a exposição sistêmica à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição sistêmica à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e medicamentos metabolizados pela isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel) em conexão com o risco de aumentar suas concentrações plasmáticas.
Anticoagulantes para administração oral: a administração simultânea de clopidogrel e anticoagulantes para administração oral pode aumentar a intensidade do sangramento e, portanto, o uso dessa combinação não é recomendado.
O uso de clopidogrel em uma dose de 75 mg/dia não altera a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem varfarina a longo prazo. No entanto, o uso simultâneo com varfarina aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação do sangue. Portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de varfarina e clopidogrel.
Inibidores da glicoproteína IIb / IIA: o uso concomitante de clopidogrel e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa requer cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento (para lesões, intervenções cirúrgicas ou outras condições patológicas) (consulte "instruções especiais").
Ácido acetilsalicílico: o ácido acetilsalicílico não afeta a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP induzida por clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa a ação do ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, a administração simultânea de 500 mg de ácido acetilsalicílico 2 vezes ao dia durante um dia não prolonga significativamente o tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. A interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico é possível e leva a um risco aumentado de sangramento. Diante disso, deve-se ter cautela ao tomar esses medicamentos ao mesmo tempo, embora em estudos clínicos os pacientes tenham tomado terapia combinada com clopidogrel e ácido acetilsalicílico por um ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico, em indivíduos saudáveis, não foi necessária uma alteração na dose de heparina ao tomar Clopidogrel, nem o efeito anticoagulante da heparina foi alterado. O uso concomitante de heparina não teve efeito na supressão da agregação plaquetária pelo clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre clopidogrel e heparina, levando a um aumento do risco de sangramento. Portanto, o uso simultâneo desses medicamentos requer cautela.
Trombolíticos: a segurança do uso concomitante de clopidogrel, trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi avaliada em pacientes com infarto agudo do miocárdio. A frequência do desenvolvimento de sangramento clinicamente significativo foi comparável à sua frequência com o uso simultâneo de trombolíticos, heparina com ácido acetilsalicílico.
AINEs: de acordo com um estudo clínico envolvendo voluntários saudáveis, o uso concomitante de clopidogrel e naproxeno aumentou o sangramento gastrointestinal oculto. No entanto, devido à falta de estudos sobre interações com outros AINEs no momento, não se sabe se o risco de sangramento gastrointestinal aumenta quando administrado em conjunto com outros AINEs. Portanto, a terapia concomitante com AINEs, incluindo inibidores da COX-2 e clopidogrel, deve ser realizada com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: eles afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de ISRSs e clopidogrel.
Inibidores da isoenzima CYP2C19: o clopidogrel é metabolizado para formar seu metabólito ativo parcialmente sob a ação da isoenzima CYP2C19. Portanto, drogas que inibem essa isoenzima podem causar uma diminuição na concentração do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação é Desconhecido.
O uso simultâneo com inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 deve ser evitado. Os inibidores da isoenzima CYP2C19 incluem: omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz.
Inibidores da bomba de prótons: o uso de omeprazol em uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia simultaneamente com clopidogrel ou com um intervalo de 12 horas entre tomar dois medicamentos reduziu o valor da exposição sistêmica (AUC) do metabólito ativo do clopidogrel em 45% (após tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 40% (após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). A diminuição da AUC do metabólito ativo do clopidogrel está associada a uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária (39% — após tomar uma dose de carga de clopidogrel e 21% — após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). Sugere-se uma interação semelhante do clopidogrel com o esomeprazol
Em estudos observacionais e clínicos, foram registrados dados conflitantes sobre as manifestações clínicas do CCC em relação a essa interação farmacocinética/farmacodinâmica. O uso simultâneo de omeprazol ou esomeprazol deve ser evitado.
Os inibidores da bomba de prótons com efeito inibitório mínimo na isoenzima CYP2C19 incluem: pantoprazol e lansoprazol.
Com o uso simultâneo de pantoprazol a uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia, houve uma diminuição na concentração do metabolito ativo clopidogrel no plasma sanguíneo em 20% (depois de tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 14% (depois de tomar uma dose de manutenção de clopidogrel).
Isso foi acompanhado por uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária em uma média de 15 e 11%, respectivamente. Portanto, o uso simultâneo de clopidogrel com pantoprazol é possível. Evidência do efeito de outras drogas que reduzem a acidez gástrica, como os bloqueadores h2- receptores ou antiácidos, não há efeito antiplaquetário do clopidogrel.
Outros medicamentos
Ao estudar a interação farmacodinâmica e farmacocinética do clopidogrel e outros medicamentos, o seguinte foi revelado:
- com o uso simultâneo de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi detectada,
- a atividade farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente alterada com o uso simultâneo de fenobarbital, cimetidina ou estrogênios,
- a farmacocinética da digoxina ou teofilina não foi alterada,
- antiácidos não afetam o grau de absorção do clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser aplicadas com segurança ao mesmo tempo que o Clopidogrel. É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outros medicamentos, como fenitoína e tolbutamida, bem como AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9,
- Drogas que são substratos da isoenzima CYP2C8: foi demonstrado que o Clopidogrel aumenta o sistema de exposição à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e drogas, principalmente excretadas do corpo pelo metabolismo com a participação da isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel).
-diuréticos, beta-bloqueadores, inibidores da ECA, BCA, hipolipemiantes meios coronárias vasodilatadores, hipoglicemiantes meios (incl.insulina), antiepilépticos ferramentas, medicamentos utilizados durante uma terapia de reposição hormonal e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: em estudos clínicos não demonstraram clinicamente significativas interações indesejáveis.
Com drogas, cujo uso está associado ao risco de sangramento: existe um risco aumentado de sangramento devido ao seu potencial efeito aditivo com o Clopidogrel. O tratamento deve ser realizado com cautela.
Com varfarina: embora a administração de clopidogrel 75 mg / dia não tenha alterado a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem tratamento prolongado com varfarina, a administração simultânea de clopidogrel aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação sanguínea.
Portanto, deve-se ter cuidado ao tomar varfarina e clopidogrel ao mesmo tempo.
Com bloqueadores do receptor IIb / IIIa: devido à possibilidade de interação farmacodinâmica entre clopidogrel e bloqueadores IIb/IIIa de receptores, uma aplicação simultânea exige cautela, especialmente em pacientes com risco de aumento de sangue (alimentos e procedimentos cirúrgicos ou outros estados patológicos) (ver "notas especiais").
Ácido acetilsalicílico (asa): não altera o efeito inibitório da agregação plaquetária induzida por ADP do clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa o efeito do ASA na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, concomitante com o clopidogrel, a ingestão de asa 500 mg 2 vezes ao dia durante um dia não causou um aumento significativo no tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. T.a. entre o clopidogrel e o ASA, é possível uma interação farmacodinâmica que leva a um risco aumentado de sangramento. Portanto, deve-se tomar cuidado ao usá-los juntos. No entanto, em estudos clínicos, os pacientes receberam terapia combinada com clopidogrel e asa (75-325 mg 1 vez ao dia) por até 1 ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico realizado com a participação de indivíduos saudáveis, ao tomar clopidogrel, não foi necessário ajustar a dose de heparina e seu efeito anticoagulante não mudou. O uso concomitante de heparina não afetou o efeito antiplaquetário do clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, o que pode aumentar o risco de sangramento, portanto, o uso simultâneo de clopidogrel e heparina requer cautela.
Trombolíticos: a segurança da co-administração de clopidogrel, agentes trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi estudada em pacientes com infarto agudo do miocárdio.
A incidência de sangramento clinicamente significativo foi semelhante à observada no caso de co-administração de agentes trombolíticos e heparina com asa.
AINEs: em um estudo clínico realizado com voluntários saudáveis, o uso combinado de clopidogrel e naproxeno aumentou a perda de sangue latente através do trato gastrointestinal.
No entanto, devido à falta de estudos sobre a interação do clopidogrel com outros AINEs, atualmente não se sabe se há um risco aumentado de sangramento gastrointestinal ao tomar Clopidogrel junto com outros AINEs. Portanto, o uso de AINEs, incl.inibidores da COX-2 em combinação com clopidogrel, deve ser realizado com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: como os ISRSs interrompem a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, o uso concomitante de ISRSs com clopidogrel deve ser realizado com cautela.
Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 Como o clopidogrel é metabolizado antes da formação de seu metabólito ativo parcialmente pela isoenzima CYP2C19, o uso de drogas que inibem essa isoenzima pode levar a uma diminuição na formação do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação não foi estabelecido. Como precaução, o uso concomitante de clopidogrel e inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C9 deve ser evitado. Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 são omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina, cloranfenicol
O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons com clopidogrel, que são inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 (por exemplo, omeprazol, esomeprazol), deve ser evitado (consulte "farmacocinética", subseção Farmacogenética. "Instruções especiais"). Se os inibidores da bomba de prótons forem tomados concomitantemente com o Clopidogrel, o inibidor da bomba de prótons com a menor inibição da isoenzima CYP2C19, como pantoprazol e lansoprazol, deve ser tomado. Vários estudos clínicos foram realizados com clopidogrel e outros medicamentos aplicados concomitantemente, com o objetivo de investigar possíveis interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas que mostraram:
- que, com o uso concomitante de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi observada,
- o uso simultâneo de fenobarbital e estrogênio não teve efeito significativo na farmacodinâmica do clopidogrel,
- os indicadores farmacocinéticos de digoxina e teofilina não foram alterados quando combinados com clopidogrel,
- antiácidos não reduziram a absorção de clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser usadas com segurança simultaneamente com o Clopidogrel (estudo CAPRIE). É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outras drogas, como fenitoína e tolbutamida, bem como os AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9 da família do citocromo P450,
- inibidores da ECA, diuréticos, betabloqueadores, BKK, agentes hipolipemiantes, vasodilatadores coronários, agentes hipoglicêmicos (incluindo insulina), agentes antiepilépticos, terapia de reposição hormonal e bloqueadores dos receptores GPIIb/IIIa: em estudos clínicos, não foram identificadas interações indesejáveis clinicamente significativas.
Drogas, que são substratos da isoenzima CYP2C8. Foi demonstrado que o Clopidogrel aumentou a exposição sistêmica à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição sistêmica à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e medicamentos metabolizados pela isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel) em conexão com o risco de aumentar suas concentrações plasmáticas.
Anticoagulantes para administração oral: a administração simultânea de clopidogrel e anticoagulantes para administração oral pode aumentar a intensidade do sangramento e, portanto, o uso dessa combinação não é recomendado.
O uso de clopidogrel em uma dose de 75 mg/dia não altera a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem varfarina a longo prazo. No entanto, o uso simultâneo com varfarina aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação do sangue. Portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de varfarina e clopidogrel.
Inibidores da glicoproteína IIb / IIA: o uso concomitante de clopidogrel e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa requer cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento (para lesões, intervenções cirúrgicas ou outras condições patológicas) (consulte "instruções especiais").
Ácido acetilsalicílico: o ácido acetilsalicílico não afeta a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP induzida por clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa a ação do ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, a administração simultânea de 500 mg de ácido acetilsalicílico 2 vezes ao dia durante um dia não prolonga significativamente o tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. A interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico é possível e leva a um risco aumentado de sangramento. Diante disso, deve-se ter cautela ao tomar esses medicamentos ao mesmo tempo, embora em estudos clínicos os pacientes tenham tomado terapia combinada com clopidogrel e ácido acetilsalicílico por um ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico, em indivíduos saudáveis, não foi necessária uma alteração na dose de heparina ao tomar Clopidogrel, nem o efeito anticoagulante da heparina foi alterado. O uso concomitante de heparina não teve efeito na supressão da agregação plaquetária pelo clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre clopidogrel e heparina, levando a um aumento do risco de sangramento. Portanto, o uso simultâneo desses medicamentos requer cautela.
Trombolíticos: a segurança do uso concomitante de clopidogrel, trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi avaliada em pacientes com infarto agudo do miocárdio. A frequência do desenvolvimento de sangramento clinicamente significativo foi comparável à sua frequência com o uso simultâneo de trombolíticos, heparina com ácido acetilsalicílico.
AINEs: de acordo com um estudo clínico envolvendo voluntários saudáveis, o uso concomitante de clopidogrel e naproxeno aumentou o sangramento gastrointestinal oculto. No entanto, devido à falta de estudos sobre interações com outros AINEs no momento, não se sabe se o risco de sangramento gastrointestinal aumenta quando administrado em conjunto com outros AINEs. Portanto, a terapia concomitante com AINEs, incluindo inibidores da COX-2 e clopidogrel, deve ser realizada com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: eles afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de ISRSs e clopidogrel.
Inibidores da isoenzima CYP2C19: o clopidogrel é metabolizado para formar seu metabólito ativo parcialmente sob a ação da isoenzima CYP2C19. Portanto, drogas que inibem essa isoenzima podem causar uma diminuição na concentração do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação é Desconhecido.
O uso simultâneo com inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 deve ser evitado. Os inibidores da isoenzima CYP2C19 incluem: omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz.
Inibidores da bomba de prótons: o uso de omeprazol em uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia simultaneamente com clopidogrel ou com um intervalo de 12 horas entre tomar dois medicamentos reduziu o valor da exposição sistêmica (AUC) do metabólito ativo do clopidogrel em 45% (após tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 40% (após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). A diminuição da AUC do metabólito ativo do clopidogrel está associada a uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária (39% — após tomar uma dose de carga de clopidogrel e 21% — após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). Sugere-se uma interação semelhante do clopidogrel com o esomeprazol
Em estudos observacionais e clínicos, foram registrados dados conflitantes sobre as manifestações clínicas do CCC em relação a essa interação farmacocinética/farmacodinâmica. O uso simultâneo de omeprazol ou esomeprazol deve ser evitado.
Os inibidores da bomba de prótons com efeito inibitório mínimo na isoenzima CYP2C19 incluem: pantoprazol e lansoprazol.
Com o uso simultâneo de pantoprazol a uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia, houve uma diminuição na concentração do metabolito ativo clopidogrel no plasma sanguíneo em 20% (depois de tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 14% (depois de tomar uma dose de manutenção de clopidogrel).
Isso foi acompanhado por uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária em uma média de 15 e 11%, respectivamente. Portanto, o uso simultâneo de clopidogrel com pantoprazol é possível. Evidência do efeito de outras drogas que reduzem a acidez gástrica, como os bloqueadores h2- receptores ou antiácidos, não há efeito antiplaquetário do clopidogrel.
Outros medicamentos
Ao estudar a interação farmacodinâmica e farmacocinética do clopidogrel e outros medicamentos, o seguinte foi revelado:
- com o uso simultâneo de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi detectada,
- a atividade farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente alterada com o uso simultâneo de fenobarbital, cimetidina ou estrogênios,
- a farmacocinética da digoxina ou teofilina não foi alterada,
- antiácidos não afetam o grau de absorção do clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser aplicadas com segurança ao mesmo tempo que o Clopidogrel. É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outros medicamentos, como fenitoína e tolbutamida, bem como AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9,
- Drogas que são substratos da isoenzima CYP2C8: foi demonstrado que o Clopidogrel aumenta o sistema de exposição à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e drogas, principalmente excretadas do corpo pelo metabolismo com a participação da isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel).
-diuréticos, beta-bloqueadores, inibidores da ECA, BCA, hipolipemiantes meios coronárias vasodilatadores, hipoglicemiantes meios (incl.insulina), antiepilépticos ferramentas, medicamentos utilizados durante uma terapia de reposição hormonal e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: em estudos clínicos não demonstraram clinicamente significativas interações indesejáveis.
Com drogas, cujo uso está associado ao risco de sangramento: existe um risco aumentado de sangramento devido ao seu potencial efeito aditivo com o Clopidogrel. O tratamento deve ser realizado com cautela.
Com varfarina: embora a administração de clopidogrel 75 mg / dia não tenha alterado a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem tratamento prolongado com varfarina, a administração simultânea de clopidogrel aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação sanguínea.
Portanto, deve-se ter cuidado ao tomar varfarina e clopidogrel ao mesmo tempo.
Com bloqueadores do receptor IIb / IIIa: devido à possibilidade de interação farmacodinâmica entre clopidogrel e bloqueadores IIb/IIIa de receptores, uma aplicação simultânea exige cautela, especialmente em pacientes com risco de aumento de sangue (alimentos e procedimentos cirúrgicos ou outros estados patológicos) (ver "notas especiais").
Ácido acetilsalicílico (asa): não altera o efeito inibitório da agregação plaquetária induzida por ADP do clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa o efeito do ASA na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, concomitante com o clopidogrel, a ingestão de asa 500 mg 2 vezes ao dia durante um dia não causou um aumento significativo no tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. T.a. entre o clopidogrel e o ASA, é possível uma interação farmacodinâmica que leva a um risco aumentado de sangramento. Portanto, deve-se tomar cuidado ao usá-los juntos. No entanto, em estudos clínicos, os pacientes receberam terapia combinada com clopidogrel e asa (75-325 mg 1 vez ao dia) por até 1 ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico realizado com a participação de indivíduos saudáveis, ao tomar clopidogrel, não foi necessário ajustar a dose de heparina e seu efeito anticoagulante não mudou. O uso concomitante de heparina não afetou o efeito antiplaquetário do clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, o que pode aumentar o risco de sangramento, portanto, o uso simultâneo de clopidogrel e heparina requer cautela.
Trombolíticos: a segurança da co-administração de clopidogrel, agentes trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi estudada em pacientes com infarto agudo do miocárdio.
A incidência de sangramento clinicamente significativo foi semelhante à observada no caso de co-administração de agentes trombolíticos e heparina com asa.
AINEs: em um estudo clínico realizado com voluntários saudáveis, o uso combinado de clopidogrel e naproxeno aumentou a perda de sangue latente através do trato gastrointestinal.
No entanto, devido à falta de estudos sobre a interação do clopidogrel com outros AINEs, atualmente não se sabe se há um risco aumentado de sangramento gastrointestinal ao tomar Clopidogrel junto com outros AINEs. Portanto, o uso de AINEs, incl.inibidores da COX-2 em combinação com clopidogrel, deve ser realizado com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: como os ISRSs interrompem a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, o uso concomitante de ISRSs com clopidogrel deve ser realizado com cautela.
Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 Como o clopidogrel é metabolizado antes da formação de seu metabólito ativo parcialmente pela isoenzima CYP2C19, o uso de drogas que inibem essa isoenzima pode levar a uma diminuição na formação do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação não foi estabelecido. Como precaução, o uso concomitante de clopidogrel e inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C9 deve ser evitado. Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 são omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina, cloranfenicol
O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons com clopidogrel, que são inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 (por exemplo, omeprazol, esomeprazol), deve ser evitado (consulte "farmacocinética", subseção Farmacogenética. "Instruções especiais"). Se os inibidores da bomba de prótons forem tomados concomitantemente com o Clopidogrel, o inibidor da bomba de prótons com a menor inibição da isoenzima CYP2C19, como pantoprazol e lansoprazol, deve ser tomado. Vários estudos clínicos foram realizados com clopidogrel e outros medicamentos aplicados concomitantemente, com o objetivo de investigar possíveis interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas que mostraram:
- que, com o uso concomitante de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi observada,
- o uso simultâneo de fenobarbital e estrogênio não teve efeito significativo na farmacodinâmica do clopidogrel,
- os indicadores farmacocinéticos de digoxina e teofilina não foram alterados quando combinados com clopidogrel,
- antiácidos não reduziram a absorção de clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser usadas com segurança simultaneamente com o Clopidogrel (estudo CAPRIE). É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outras drogas, como fenitoína e tolbutamida, bem como os AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9 da família do citocromo P450,
- inibidores da ECA, diuréticos, betabloqueadores, BKK, agentes hipolipemiantes, vasodilatadores coronários, agentes hipoglicêmicos (incluindo insulina), agentes antiepilépticos, terapia de reposição hormonal e bloqueadores dos receptores GPIIb/IIIa: em estudos clínicos, não foram identificadas interações indesejáveis clinicamente significativas.
Drogas, que são substratos da isoenzima CYP2C8. Foi demonstrado que o Clopidogrel aumentou a exposição sistêmica à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição sistêmica à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e medicamentos metabolizados pela isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel) em conexão com o risco de aumentar suas concentrações plasmáticas.
Anticoagulantes para administração oral: a administração simultânea de clopidogrel e anticoagulantes para administração oral pode aumentar a intensidade do sangramento e, portanto, o uso dessa combinação não é recomendado.
O uso de clopidogrel em uma dose de 75 mg/dia não altera a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem varfarina a longo prazo. No entanto, o uso simultâneo com varfarina aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação do sangue. Portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de varfarina e clopidogrel.
Inibidores da glicoproteína IIb / IIA: o uso concomitante de clopidogrel e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa requer cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento (para lesões, intervenções cirúrgicas ou outras condições patológicas) (consulte "instruções especiais").
Ácido acetilsalicílico: o ácido acetilsalicílico não afeta a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP induzida por clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa a ação do ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, a administração simultânea de 500 mg de ácido acetilsalicílico 2 vezes ao dia durante um dia não prolonga significativamente o tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. A interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico é possível e leva a um risco aumentado de sangramento. Diante disso, deve-se ter cautela ao tomar esses medicamentos ao mesmo tempo, embora em estudos clínicos os pacientes tenham tomado terapia combinada com clopidogrel e ácido acetilsalicílico por um ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico, em indivíduos saudáveis, não foi necessária uma alteração na dose de heparina ao tomar Clopidogrel, nem o efeito anticoagulante da heparina foi alterado. O uso concomitante de heparina não teve efeito na supressão da agregação plaquetária pelo clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre clopidogrel e heparina, levando a um aumento do risco de sangramento. Portanto, o uso simultâneo desses medicamentos requer cautela.
Trombolíticos: a segurança do uso concomitante de clopidogrel, trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi avaliada em pacientes com infarto agudo do miocárdio. A frequência do desenvolvimento de sangramento clinicamente significativo foi comparável à sua frequência com o uso simultâneo de trombolíticos, heparina com ácido acetilsalicílico.
AINEs: de acordo com um estudo clínico envolvendo voluntários saudáveis, o uso concomitante de clopidogrel e naproxeno aumentou o sangramento gastrointestinal oculto. No entanto, devido à falta de estudos sobre interações com outros AINEs no momento, não se sabe se o risco de sangramento gastrointestinal aumenta quando administrado em conjunto com outros AINEs. Portanto, a terapia concomitante com AINEs, incluindo inibidores da COX-2 e clopidogrel, deve ser realizada com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: eles afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de ISRSs e clopidogrel.
Inibidores da isoenzima CYP2C19: o clopidogrel é metabolizado para formar seu metabólito ativo parcialmente sob a ação da isoenzima CYP2C19. Portanto, drogas que inibem essa isoenzima podem causar uma diminuição na concentração do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação é Desconhecido.
O uso simultâneo com inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 deve ser evitado. Os inibidores da isoenzima CYP2C19 incluem: omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz.
Inibidores da bomba de prótons: o uso de omeprazol em uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia simultaneamente com clopidogrel ou com um intervalo de 12 horas entre tomar dois medicamentos reduziu o valor da exposição sistêmica (AUC) do metabólito ativo do clopidogrel em 45% (após tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 40% (após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). A diminuição da AUC do metabólito ativo do clopidogrel está associada a uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária (39% — após tomar uma dose de carga de clopidogrel e 21% — após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). Sugere-se uma interação semelhante do clopidogrel com o esomeprazol
Em estudos observacionais e clínicos, foram registrados dados conflitantes sobre as manifestações clínicas do CCC em relação a essa interação farmacocinética/farmacodinâmica. O uso simultâneo de omeprazol ou esomeprazol deve ser evitado.
Os inibidores da bomba de prótons com efeito inibitório mínimo na isoenzima CYP2C19 incluem: pantoprazol e lansoprazol.
Com o uso simultâneo de pantoprazol a uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia, houve uma diminuição na concentração do metabolito ativo clopidogrel no plasma sanguíneo em 20% (depois de tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 14% (depois de tomar uma dose de manutenção de clopidogrel).
Isso foi acompanhado por uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária em uma média de 15 e 11%, respectivamente. Portanto, o uso simultâneo de clopidogrel com pantoprazol é possível. Evidência do efeito de outras drogas que reduzem a acidez gástrica, como os bloqueadores h2- receptores ou antiácidos, não há efeito antiplaquetário do clopidogrel.
Outros medicamentos
Ao estudar a interação farmacodinâmica e farmacocinética do clopidogrel e outros medicamentos, o seguinte foi revelado:
- com o uso simultâneo de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi detectada,
- a atividade farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente alterada com o uso simultâneo de fenobarbital, cimetidina ou estrogênios,
- a farmacocinética da digoxina ou teofilina não foi alterada,
- antiácidos não afetam o grau de absorção do clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser aplicadas com segurança ao mesmo tempo que o Clopidogrel. É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outros medicamentos, como fenitoína e tolbutamida, bem como AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9,
- Drogas que são substratos da isoenzima CYP2C8: foi demonstrado que o Clopidogrel aumenta o sistema de exposição à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e drogas, principalmente excretadas do corpo pelo metabolismo com a participação da isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel).
-diuréticos, beta-bloqueadores, inibidores da ECA, BCA, hipolipemiantes meios coronárias vasodilatadores, hipoglicemiantes meios (incl.insulina), antiepilépticos ferramentas, medicamentos utilizados durante uma terapia de reposição hormonal e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: em estudos clínicos não demonstraram clinicamente significativas interações indesejáveis.
Com drogas, cujo uso está associado ao risco de sangramento: existe um risco aumentado de sangramento devido ao seu potencial efeito aditivo com o Clopidogrel. O tratamento deve ser realizado com cautela.
Com varfarina: embora a administração de clopidogrel 75 mg / dia não tenha alterado a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem tratamento prolongado com varfarina, a administração simultânea de clopidogrel aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação sanguínea.
Portanto, deve-se ter cuidado ao tomar varfarina e clopidogrel ao mesmo tempo.
Com bloqueadores do receptor IIb / IIIa: devido à possibilidade de interação farmacodinâmica entre clopidogrel e bloqueadores IIb/IIIa de receptores, uma aplicação simultânea exige cautela, especialmente em pacientes com risco de aumento de sangue (alimentos e procedimentos cirúrgicos ou outros estados patológicos) (ver "notas especiais").
Ácido acetilsalicílico (asa): não altera o efeito inibitório da agregação plaquetária induzida por ADP do clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa o efeito do ASA na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, concomitante com o clopidogrel, a ingestão de asa 500 mg 2 vezes ao dia durante um dia não causou um aumento significativo no tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. T.a. entre o clopidogrel e o ASA, é possível uma interação farmacodinâmica que leva a um risco aumentado de sangramento. Portanto, deve-se tomar cuidado ao usá-los juntos. No entanto, em estudos clínicos, os pacientes receberam terapia combinada com clopidogrel e asa (75-325 mg 1 vez ao dia) por até 1 ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico realizado com a participação de indivíduos saudáveis, ao tomar clopidogrel, não foi necessário ajustar a dose de heparina e seu efeito anticoagulante não mudou. O uso concomitante de heparina não afetou o efeito antiplaquetário do clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, o que pode aumentar o risco de sangramento, portanto, o uso simultâneo de clopidogrel e heparina requer cautela.
Trombolíticos: a segurança da co-administração de clopidogrel, agentes trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi estudada em pacientes com infarto agudo do miocárdio.
A incidência de sangramento clinicamente significativo foi semelhante à observada no caso de co-administração de agentes trombolíticos e heparina com asa.
AINEs: em um estudo clínico realizado com voluntários saudáveis, o uso combinado de clopidogrel e naproxeno aumentou a perda de sangue latente através do trato gastrointestinal.
No entanto, devido à falta de estudos sobre a interação do clopidogrel com outros AINEs, atualmente não se sabe se há um risco aumentado de sangramento gastrointestinal ao tomar Clopidogrel junto com outros AINEs. Portanto, o uso de AINEs, incl.inibidores da COX-2 em combinação com clopidogrel, deve ser realizado com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: como os ISRSs interrompem a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, o uso concomitante de ISRSs com clopidogrel deve ser realizado com cautela.
Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 Como o clopidogrel é metabolizado antes da formação de seu metabólito ativo parcialmente pela isoenzima CYP2C19, o uso de drogas que inibem essa isoenzima pode levar a uma diminuição na formação do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação não foi estabelecido. Como precaução, o uso concomitante de clopidogrel e inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C9 deve ser evitado. Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 são omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina, cloranfenicol
O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons com clopidogrel, que são inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 (por exemplo, omeprazol, esomeprazol), deve ser evitado (consulte "farmacocinética", subseção Farmacogenética. "Instruções especiais"). Se os inibidores da bomba de prótons forem tomados concomitantemente com o Clopidogrel, o inibidor da bomba de prótons com a menor inibição da isoenzima CYP2C19, como pantoprazol e lansoprazol, deve ser tomado. Vários estudos clínicos foram realizados com clopidogrel e outros medicamentos aplicados concomitantemente, com o objetivo de investigar possíveis interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas que mostraram:
- que, com o uso concomitante de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi observada,
- o uso simultâneo de fenobarbital e estrogênio não teve efeito significativo na farmacodinâmica do clopidogrel,
- os indicadores farmacocinéticos de digoxina e teofilina não foram alterados quando combinados com clopidogrel,
- antiácidos não reduziram a absorção de clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser usadas com segurança simultaneamente com o Clopidogrel (estudo CAPRIE). É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outras drogas, como fenitoína e tolbutamida, bem como os AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9 da família do citocromo P450,
- inibidores da ECA, diuréticos, betabloqueadores, BKK, agentes hipolipemiantes, vasodilatadores coronários, agentes hipoglicêmicos (incluindo insulina), agentes antiepilépticos, terapia de reposição hormonal e bloqueadores dos receptores GPIIb/IIIa: em estudos clínicos, não foram identificadas interações indesejáveis clinicamente significativas.
Drogas, que são substratos da isoenzima CYP2C8. Foi demonstrado que o Clopidogrel aumentou a exposição sistêmica à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição sistêmica à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e medicamentos metabolizados pela isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel) em conexão com o risco de aumentar suas concentrações plasmáticas.
Anticoagulantes para administração oral: a administração simultânea de clopidogrel e anticoagulantes para administração oral pode aumentar a intensidade do sangramento e, portanto, o uso dessa combinação não é recomendado.
O uso de clopidogrel em uma dose de 75 mg/dia não altera a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem varfarina a longo prazo. No entanto, o uso simultâneo com varfarina aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação do sangue. Portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de varfarina e clopidogrel.
Inibidores da glicoproteína IIb / IIA: o uso concomitante de clopidogrel e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa requer cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento (para lesões, intervenções cirúrgicas ou outras condições patológicas) (consulte "instruções especiais").
Ácido acetilsalicílico: o ácido acetilsalicílico não afeta a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP induzida por clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa a ação do ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, a administração simultânea de 500 mg de ácido acetilsalicílico 2 vezes ao dia durante um dia não prolonga significativamente o tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. A interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico é possível e leva a um risco aumentado de sangramento. Diante disso, deve-se ter cautela ao tomar esses medicamentos ao mesmo tempo, embora em estudos clínicos os pacientes tenham tomado terapia combinada com clopidogrel e ácido acetilsalicílico por um ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico, em indivíduos saudáveis, não foi necessária uma alteração na dose de heparina ao tomar Clopidogrel, nem o efeito anticoagulante da heparina foi alterado. O uso concomitante de heparina não teve efeito na supressão da agregação plaquetária pelo clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre clopidogrel e heparina, levando a um aumento do risco de sangramento. Portanto, o uso simultâneo desses medicamentos requer cautela.
Trombolíticos: a segurança do uso concomitante de clopidogrel, trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi avaliada em pacientes com infarto agudo do miocárdio. A frequência do desenvolvimento de sangramento clinicamente significativo foi comparável à sua frequência com o uso simultâneo de trombolíticos, heparina com ácido acetilsalicílico.
AINEs: de acordo com um estudo clínico envolvendo voluntários saudáveis, o uso concomitante de clopidogrel e naproxeno aumentou o sangramento gastrointestinal oculto. No entanto, devido à falta de estudos sobre interações com outros AINEs no momento, não se sabe se o risco de sangramento gastrointestinal aumenta quando administrado em conjunto com outros AINEs. Portanto, a terapia concomitante com AINEs, incluindo inibidores da COX-2 e clopidogrel, deve ser realizada com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: eles afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de ISRSs e clopidogrel.
Inibidores da isoenzima CYP2C19: o clopidogrel é metabolizado para formar seu metabólito ativo parcialmente sob a ação da isoenzima CYP2C19. Portanto, drogas que inibem essa isoenzima podem causar uma diminuição na concentração do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação é Desconhecido.
O uso simultâneo com inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 deve ser evitado. Os inibidores da isoenzima CYP2C19 incluem: omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz.
Inibidores da bomba de prótons: o uso de omeprazol em uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia simultaneamente com clopidogrel ou com um intervalo de 12 horas entre tomar dois medicamentos reduziu o valor da exposição sistêmica (AUC) do metabólito ativo do clopidogrel em 45% (após tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 40% (após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). A diminuição da AUC do metabólito ativo do clopidogrel está associada a uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária (39% — após tomar uma dose de carga de clopidogrel e 21% — após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). Sugere-se uma interação semelhante do clopidogrel com o esomeprazol
Em estudos observacionais e clínicos, foram registrados dados conflitantes sobre as manifestações clínicas do CCC em relação a essa interação farmacocinética/farmacodinâmica. O uso simultâneo de omeprazol ou esomeprazol deve ser evitado.
Os inibidores da bomba de prótons com efeito inibitório mínimo na isoenzima CYP2C19 incluem: pantoprazol e lansoprazol.
Com o uso simultâneo de pantoprazol a uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia, houve uma diminuição na concentração do metabolito ativo clopidogrel no plasma sanguíneo em 20% (depois de tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 14% (depois de tomar uma dose de manutenção de clopidogrel).
Isso foi acompanhado por uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária em uma média de 15 e 11%, respectivamente. Portanto, o uso simultâneo de clopidogrel com pantoprazol é possível. Evidência do efeito de outras drogas que reduzem a acidez gástrica, como os bloqueadores h2- receptores ou antiácidos, não há efeito antiplaquetário do clopidogrel.
Outros medicamentos
Ao estudar a interação farmacodinâmica e farmacocinética do clopidogrel e outros medicamentos, o seguinte foi revelado:
- com o uso simultâneo de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi detectada,
- a atividade farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente alterada com o uso simultâneo de fenobarbital, cimetidina ou estrogênios,
- a farmacocinética da digoxina ou teofilina não foi alterada,
- antiácidos não afetam o grau de absorção do clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser aplicadas com segurança ao mesmo tempo que o Clopidogrel. É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outros medicamentos, como fenitoína e tolbutamida, bem como AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9,
- Drogas que são substratos da isoenzima CYP2C8: foi demonstrado que o Clopidogrel aumenta o sistema de exposição à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e drogas, principalmente excretadas do corpo pelo metabolismo com a participação da isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel).
-diuréticos, beta-bloqueadores, inibidores da ECA, BCA, hipolipemiantes meios coronárias vasodilatadores, hipoglicemiantes meios (incl.insulina), antiepilépticos ferramentas, medicamentos utilizados durante uma terapia de reposição hormonal e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: em estudos clínicos não demonstraram clinicamente significativas interações indesejáveis.
Com drogas, cujo uso está associado ao risco de sangramento: existe um risco aumentado de sangramento devido ao seu potencial efeito aditivo com o Clopidogrel. O tratamento deve ser realizado com cautela.
Com varfarina: embora a administração de clopidogrel 75 mg / dia não tenha alterado a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem tratamento prolongado com varfarina, a administração simultânea de clopidogrel aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação sanguínea.
Portanto, deve-se ter cuidado ao tomar varfarina e clopidogrel ao mesmo tempo.
Com bloqueadores do receptor IIb / IIIa: devido à possibilidade de interação farmacodinâmica entre clopidogrel e bloqueadores IIb/IIIa de receptores, uma aplicação simultânea exige cautela, especialmente em pacientes com risco de aumento de sangue (alimentos e procedimentos cirúrgicos ou outros estados patológicos) (ver "notas especiais").
Ácido acetilsalicílico (asa): não altera o efeito inibitório da agregação plaquetária induzida por ADP do clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa o efeito do ASA na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, concomitante com o clopidogrel, a ingestão de asa 500 mg 2 vezes ao dia durante um dia não causou um aumento significativo no tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. T.a. entre o clopidogrel e o ASA, é possível uma interação farmacodinâmica que leva a um risco aumentado de sangramento. Portanto, deve-se tomar cuidado ao usá-los juntos. No entanto, em estudos clínicos, os pacientes receberam terapia combinada com clopidogrel e asa (75-325 mg 1 vez ao dia) por até 1 ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico realizado com a participação de indivíduos saudáveis, ao tomar clopidogrel, não foi necessário ajustar a dose de heparina e seu efeito anticoagulante não mudou. O uso concomitante de heparina não afetou o efeito antiplaquetário do clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, o que pode aumentar o risco de sangramento, portanto, o uso simultâneo de clopidogrel e heparina requer cautela.
Trombolíticos: a segurança da co-administração de clopidogrel, agentes trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi estudada em pacientes com infarto agudo do miocárdio.
A incidência de sangramento clinicamente significativo foi semelhante à observada no caso de co-administração de agentes trombolíticos e heparina com asa.
AINEs: em um estudo clínico realizado com voluntários saudáveis, o uso combinado de clopidogrel e naproxeno aumentou a perda de sangue latente através do trato gastrointestinal.
No entanto, devido à falta de estudos sobre a interação do clopidogrel com outros AINEs, atualmente não se sabe se há um risco aumentado de sangramento gastrointestinal ao tomar Clopidogrel junto com outros AINEs. Portanto, o uso de AINEs, incl.inibidores da COX-2 em combinação com clopidogrel, deve ser realizado com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: como os ISRSs interrompem a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, o uso concomitante de ISRSs com clopidogrel deve ser realizado com cautela.
Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 Como o clopidogrel é metabolizado antes da formação de seu metabólito ativo parcialmente pela isoenzima CYP2C19, o uso de drogas que inibem essa isoenzima pode levar a uma diminuição na formação do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação não foi estabelecido. Como precaução, o uso concomitante de clopidogrel e inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C9 deve ser evitado. Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 são omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina, cloranfenicol
O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons com clopidogrel, que são inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 (por exemplo, omeprazol, esomeprazol), deve ser evitado (consulte "farmacocinética", subseção Farmacogenética. "Instruções especiais"). Se os inibidores da bomba de prótons forem tomados concomitantemente com o Clopidogrel, o inibidor da bomba de prótons com a menor inibição da isoenzima CYP2C19, como pantoprazol e lansoprazol, deve ser tomado. Vários estudos clínicos foram realizados com clopidogrel e outros medicamentos aplicados concomitantemente, com o objetivo de investigar possíveis interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas que mostraram:
- que, com o uso concomitante de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi observada,
- o uso simultâneo de fenobarbital e estrogênio não teve efeito significativo na farmacodinâmica do clopidogrel,
- os indicadores farmacocinéticos de digoxina e teofilina não foram alterados quando combinados com clopidogrel,
- antiácidos não reduziram a absorção de clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser usadas com segurança simultaneamente com o Clopidogrel (estudo CAPRIE). É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outras drogas, como fenitoína e tolbutamida, bem como os AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9 da família do citocromo P450,
- inibidores da ECA, diuréticos, betabloqueadores, BKK, agentes hipolipemiantes, vasodilatadores coronários, agentes hipoglicêmicos (incluindo insulina), agentes antiepilépticos, terapia de reposição hormonal e bloqueadores dos receptores GPIIb/IIIa: em estudos clínicos, não foram identificadas interações indesejáveis clinicamente significativas.
Drogas, que são substratos da isoenzima CYP2C8. Foi demonstrado que o Clopidogrel aumentou a exposição sistêmica à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição sistêmica à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e medicamentos metabolizados pela isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel) em conexão com o risco de aumentar suas concentrações plasmáticas.
Anticoagulantes para administração oral: a administração simultânea de clopidogrel e anticoagulantes para administração oral pode aumentar a intensidade do sangramento e, portanto, o uso dessa combinação não é recomendado.
O uso de clopidogrel em uma dose de 75 mg/dia não altera a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem varfarina a longo prazo. No entanto, o uso simultâneo com varfarina aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação do sangue. Portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de varfarina e clopidogrel.
Inibidores da glicoproteína IIb / IIA: o uso concomitante de clopidogrel e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa requer cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento (para lesões, intervenções cirúrgicas ou outras condições patológicas) (consulte "instruções especiais").
Ácido acetilsalicílico: o ácido acetilsalicílico não afeta a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP induzida por clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa a ação do ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, a administração simultânea de 500 mg de ácido acetilsalicílico 2 vezes ao dia durante um dia não prolonga significativamente o tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. A interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico é possível e leva a um risco aumentado de sangramento. Diante disso, deve-se ter cautela ao tomar esses medicamentos ao mesmo tempo, embora em estudos clínicos os pacientes tenham tomado terapia combinada com clopidogrel e ácido acetilsalicílico por um ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico, em indivíduos saudáveis, não foi necessária uma alteração na dose de heparina ao tomar Clopidogrel, nem o efeito anticoagulante da heparina foi alterado. O uso concomitante de heparina não teve efeito na supressão da agregação plaquetária pelo clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre clopidogrel e heparina, levando a um aumento do risco de sangramento. Portanto, o uso simultâneo desses medicamentos requer cautela.
Trombolíticos: a segurança do uso concomitante de clopidogrel, trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi avaliada em pacientes com infarto agudo do miocárdio. A frequência do desenvolvimento de sangramento clinicamente significativo foi comparável à sua frequência com o uso simultâneo de trombolíticos, heparina com ácido acetilsalicílico.
AINEs: de acordo com um estudo clínico envolvendo voluntários saudáveis, o uso concomitante de clopidogrel e naproxeno aumentou o sangramento gastrointestinal oculto. No entanto, devido à falta de estudos sobre interações com outros AINEs no momento, não se sabe se o risco de sangramento gastrointestinal aumenta quando administrado em conjunto com outros AINEs. Portanto, a terapia concomitante com AINEs, incluindo inibidores da COX-2 e clopidogrel, deve ser realizada com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: eles afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de ISRSs e clopidogrel.
Inibidores da isoenzima CYP2C19: o clopidogrel é metabolizado para formar seu metabólito ativo parcialmente sob a ação da isoenzima CYP2C19. Portanto, drogas que inibem essa isoenzima podem causar uma diminuição na concentração do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação é Desconhecido.
O uso simultâneo com inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 deve ser evitado. Os inibidores da isoenzima CYP2C19 incluem: omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz.
Inibidores da bomba de prótons: o uso de omeprazol em uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia simultaneamente com clopidogrel ou com um intervalo de 12 horas entre tomar dois medicamentos reduziu o valor da exposição sistêmica (AUC) do metabólito ativo do clopidogrel em 45% (após tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 40% (após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). A diminuição da AUC do metabólito ativo do clopidogrel está associada a uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária (39% — após tomar uma dose de carga de clopidogrel e 21% — após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). Sugere-se uma interação semelhante do clopidogrel com o esomeprazol
Em estudos observacionais e clínicos, foram registrados dados conflitantes sobre as manifestações clínicas do CCC em relação a essa interação farmacocinética/farmacodinâmica. O uso simultâneo de omeprazol ou esomeprazol deve ser evitado.
Os inibidores da bomba de prótons com efeito inibitório mínimo na isoenzima CYP2C19 incluem: pantoprazol e lansoprazol.
Com o uso simultâneo de pantoprazol a uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia, houve uma diminuição na concentração do metabolito ativo clopidogrel no plasma sanguíneo em 20% (depois de tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 14% (depois de tomar uma dose de manutenção de clopidogrel).
Isso foi acompanhado por uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária em uma média de 15 e 11%, respectivamente. Portanto, o uso simultâneo de clopidogrel com pantoprazol é possível. Evidência do efeito de outras drogas que reduzem a acidez gástrica, como os bloqueadores h2- receptores ou antiácidos, não há efeito antiplaquetário do clopidogrel.
Outros medicamentos
Ao estudar a interação farmacodinâmica e farmacocinética do clopidogrel e outros medicamentos, o seguinte foi revelado:
- com o uso simultâneo de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi detectada,
- a atividade farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente alterada com o uso simultâneo de fenobarbital, cimetidina ou estrogênios,
- a farmacocinética da digoxina ou teofilina não foi alterada,
- antiácidos não afetam o grau de absorção do clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser aplicadas com segurança ao mesmo tempo que o Clopidogrel. É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outros medicamentos, como fenitoína e tolbutamida, bem como AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9,
- Drogas que são substratos da isoenzima CYP2C8: foi demonstrado que o Clopidogrel aumenta o sistema de exposição à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e drogas, principalmente excretadas do corpo pelo metabolismo com a participação da isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel).
-diuréticos, beta-bloqueadores, inibidores da ECA, BCA, hipolipemiantes meios coronárias vasodilatadores, hipoglicemiantes meios (incl.insulina), antiepilépticos ferramentas, medicamentos utilizados durante uma terapia de reposição hormonal e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: em estudos clínicos não demonstraram clinicamente significativas interações indesejáveis.
Com drogas, cujo uso está associado ao risco de sangramento: existe um risco aumentado de sangramento devido ao seu potencial efeito aditivo com o Clopidogrel. O tratamento deve ser realizado com cautela.
Com varfarina: embora a administração de clopidogrel 75 mg / dia não tenha alterado a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem tratamento prolongado com varfarina, a administração simultânea de clopidogrel aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação sanguínea.
Portanto, deve-se ter cuidado ao tomar varfarina e clopidogrel ao mesmo tempo.
Com bloqueadores do receptor IIb / IIIa: devido à possibilidade de interação farmacodinâmica entre clopidogrel e bloqueadores IIb/IIIa de receptores, uma aplicação simultânea exige cautela, especialmente em pacientes com risco de aumento de sangue (alimentos e procedimentos cirúrgicos ou outros estados patológicos) (ver "notas especiais").
Ácido acetilsalicílico (asa): não altera o efeito inibitório da agregação plaquetária induzida por ADP do clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa o efeito do ASA na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, concomitante com o clopidogrel, a ingestão de asa 500 mg 2 vezes ao dia durante um dia não causou um aumento significativo no tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. T.a. entre o clopidogrel e o ASA, é possível uma interação farmacodinâmica que leva a um risco aumentado de sangramento. Portanto, deve-se tomar cuidado ao usá-los juntos. No entanto, em estudos clínicos, os pacientes receberam terapia combinada com clopidogrel e asa (75-325 mg 1 vez ao dia) por até 1 ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico realizado com a participação de indivíduos saudáveis, ao tomar clopidogrel, não foi necessário ajustar a dose de heparina e seu efeito anticoagulante não mudou. O uso concomitante de heparina não afetou o efeito antiplaquetário do clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, o que pode aumentar o risco de sangramento, portanto, o uso simultâneo de clopidogrel e heparina requer cautela.
Trombolíticos: a segurança da co-administração de clopidogrel, agentes trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi estudada em pacientes com infarto agudo do miocárdio.
A incidência de sangramento clinicamente significativo foi semelhante à observada no caso de co-administração de agentes trombolíticos e heparina com asa.
AINEs: em um estudo clínico realizado com voluntários saudáveis, o uso combinado de clopidogrel e naproxeno aumentou a perda de sangue latente através do trato gastrointestinal.
No entanto, devido à falta de estudos sobre a interação do clopidogrel com outros AINEs, atualmente não se sabe se há um risco aumentado de sangramento gastrointestinal ao tomar Clopidogrel junto com outros AINEs. Portanto, o uso de AINEs, incl.inibidores da COX-2 em combinação com clopidogrel, deve ser realizado com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: como os ISRSs interrompem a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, o uso concomitante de ISRSs com clopidogrel deve ser realizado com cautela.
Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 Como o clopidogrel é metabolizado antes da formação de seu metabólito ativo parcialmente pela isoenzima CYP2C19, o uso de drogas que inibem essa isoenzima pode levar a uma diminuição na formação do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação não foi estabelecido. Como precaução, o uso concomitante de clopidogrel e inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C9 deve ser evitado. Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 são omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina, cloranfenicol
O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons com clopidogrel, que são inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 (por exemplo, omeprazol, esomeprazol), deve ser evitado (consulte "farmacocinética", subseção Farmacogenética. "Instruções especiais"). Se os inibidores da bomba de prótons forem tomados concomitantemente com o Clopidogrel, o inibidor da bomba de prótons com a menor inibição da isoenzima CYP2C19, como pantoprazol e lansoprazol, deve ser tomado. Vários estudos clínicos foram realizados com clopidogrel e outros medicamentos aplicados concomitantemente, com o objetivo de investigar possíveis interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas que mostraram:
- que, com o uso concomitante de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi observada,
- o uso simultâneo de fenobarbital e estrogênio não teve efeito significativo na farmacodinâmica do clopidogrel,
- os indicadores farmacocinéticos de digoxina e teofilina não foram alterados quando combinados com clopidogrel,
- antiácidos não reduziram a absorção de clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser usadas com segurança simultaneamente com o Clopidogrel (estudo CAPRIE). É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outras drogas, como fenitoína e tolbutamida, bem como os AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9 da família do citocromo P450,
- inibidores da ECA, diuréticos, betabloqueadores, BKK, agentes hipolipemiantes, vasodilatadores coronários, agentes hipoglicêmicos (incluindo insulina), agentes antiepilépticos, terapia de reposição hormonal e bloqueadores dos receptores GPIIb/IIIa: em estudos clínicos, não foram identificadas interações indesejáveis clinicamente significativas.
Drogas, que são substratos da isoenzima CYP2C8. Foi demonstrado que o Clopidogrel aumentou a exposição sistêmica à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição sistêmica à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e medicamentos metabolizados pela isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel) em conexão com o risco de aumentar suas concentrações plasmáticas.
Anticoagulantes para administração oral: a administração simultânea de clopidogrel e anticoagulantes para administração oral pode aumentar a intensidade do sangramento e, portanto, o uso dessa combinação não é recomendado.
O uso de clopidogrel em uma dose de 75 mg/dia não altera a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem varfarina a longo prazo. No entanto, o uso simultâneo com varfarina aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação do sangue. Portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de varfarina e clopidogrel.
Inibidores da glicoproteína IIb / IIA: o uso concomitante de clopidogrel e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa requer cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento (para lesões, intervenções cirúrgicas ou outras condições patológicas) (consulte "instruções especiais").
Ácido acetilsalicílico: o ácido acetilsalicílico não afeta a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP induzida por clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa a ação do ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, a administração simultânea de 500 mg de ácido acetilsalicílico 2 vezes ao dia durante um dia não prolonga significativamente o tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. A interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico é possível e leva a um risco aumentado de sangramento. Diante disso, deve-se ter cautela ao tomar esses medicamentos ao mesmo tempo, embora em estudos clínicos os pacientes tenham tomado terapia combinada com clopidogrel e ácido acetilsalicílico por um ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico, em indivíduos saudáveis, não foi necessária uma alteração na dose de heparina ao tomar Clopidogrel, nem o efeito anticoagulante da heparina foi alterado. O uso concomitante de heparina não teve efeito na supressão da agregação plaquetária pelo clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre clopidogrel e heparina, levando a um aumento do risco de sangramento. Portanto, o uso simultâneo desses medicamentos requer cautela.
Trombolíticos: a segurança do uso concomitante de clopidogrel, trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi avaliada em pacientes com infarto agudo do miocárdio. A frequência do desenvolvimento de sangramento clinicamente significativo foi comparável à sua frequência com o uso simultâneo de trombolíticos, heparina com ácido acetilsalicílico.
AINEs: de acordo com um estudo clínico envolvendo voluntários saudáveis, o uso concomitante de clopidogrel e naproxeno aumentou o sangramento gastrointestinal oculto. No entanto, devido à falta de estudos sobre interações com outros AINEs no momento, não se sabe se o risco de sangramento gastrointestinal aumenta quando administrado em conjunto com outros AINEs. Portanto, a terapia concomitante com AINEs, incluindo inibidores da COX-2 e clopidogrel, deve ser realizada com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: eles afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de ISRSs e clopidogrel.
Inibidores da isoenzima CYP2C19: o clopidogrel é metabolizado para formar seu metabólito ativo parcialmente sob a ação da isoenzima CYP2C19. Portanto, drogas que inibem essa isoenzima podem causar uma diminuição na concentração do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação é Desconhecido.
O uso simultâneo com inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 deve ser evitado. Os inibidores da isoenzima CYP2C19 incluem: omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz.
Inibidores da bomba de prótons: o uso de omeprazol em uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia simultaneamente com clopidogrel ou com um intervalo de 12 horas entre tomar dois medicamentos reduziu o valor da exposição sistêmica (AUC) do metabólito ativo do clopidogrel em 45% (após tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 40% (após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). A diminuição da AUC do metabólito ativo do clopidogrel está associada a uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária (39% — após tomar uma dose de carga de clopidogrel e 21% — após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). Sugere-se uma interação semelhante do clopidogrel com o esomeprazol
Em estudos observacionais e clínicos, foram registrados dados conflitantes sobre as manifestações clínicas do CCC em relação a essa interação farmacocinética/farmacodinâmica. O uso simultâneo de omeprazol ou esomeprazol deve ser evitado.
Os inibidores da bomba de prótons com efeito inibitório mínimo na isoenzima CYP2C19 incluem: pantoprazol e lansoprazol.
Com o uso simultâneo de pantoprazol a uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia, houve uma diminuição na concentração do metabolito ativo clopidogrel no plasma sanguíneo em 20% (depois de tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 14% (depois de tomar uma dose de manutenção de clopidogrel).
Isso foi acompanhado por uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária em uma média de 15 e 11%, respectivamente. Portanto, o uso simultâneo de clopidogrel com pantoprazol é possível. Evidência do efeito de outras drogas que reduzem a acidez gástrica, como os bloqueadores h2- receptores ou antiácidos, não há efeito antiplaquetário do clopidogrel.
Outros medicamentos
Ao estudar a interação farmacodinâmica e farmacocinética do clopidogrel e outros medicamentos, o seguinte foi revelado:
- com o uso simultâneo de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi detectada,
- a atividade farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente alterada com o uso simultâneo de fenobarbital, cimetidina ou estrogênios,
- a farmacocinética da digoxina ou teofilina não foi alterada,
- antiácidos não afetam o grau de absorção do clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser aplicadas com segurança ao mesmo tempo que o Clopidogrel. É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outros medicamentos, como fenitoína e tolbutamida, bem como AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9,
- Drogas que são substratos da isoenzima CYP2C8: foi demonstrado que o Clopidogrel aumenta o sistema de exposição à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e drogas, principalmente excretadas do corpo pelo metabolismo com a participação da isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel).
-diuréticos, beta-bloqueadores, inibidores da ECA, BCA, hipolipemiantes meios coronárias vasodilatadores, hipoglicemiantes meios (incl.insulina), antiepilépticos ferramentas, medicamentos utilizados durante uma terapia de reposição hormonal e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: em estudos clínicos não demonstraram clinicamente significativas interações indesejáveis.
Com drogas, cujo uso está associado ao risco de sangramento: existe um risco aumentado de sangramento devido ao seu potencial efeito aditivo com o Clopidogrel. O tratamento deve ser realizado com cautela.
Com varfarina: embora a administração de clopidogrel 75 mg / dia não tenha alterado a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem tratamento prolongado com varfarina, a administração simultânea de clopidogrel aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação sanguínea.
Portanto, deve-se ter cuidado ao tomar varfarina e clopidogrel ao mesmo tempo.
Com bloqueadores do receptor IIb / IIIa: devido à possibilidade de interação farmacodinâmica entre clopidogrel e bloqueadores IIb/IIIa de receptores, uma aplicação simultânea exige cautela, especialmente em pacientes com risco de aumento de sangue (alimentos e procedimentos cirúrgicos ou outros estados patológicos) (ver "notas especiais").
Ácido acetilsalicílico (asa): não altera o efeito inibitório da agregação plaquetária induzida por ADP do clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa o efeito do ASA na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, concomitante com o clopidogrel, a ingestão de asa 500 mg 2 vezes ao dia durante um dia não causou um aumento significativo no tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. T.a. entre o clopidogrel e o ASA, é possível uma interação farmacodinâmica que leva a um risco aumentado de sangramento. Portanto, deve-se tomar cuidado ao usá-los juntos. No entanto, em estudos clínicos, os pacientes receberam terapia combinada com clopidogrel e asa (75-325 mg 1 vez ao dia) por até 1 ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico realizado com a participação de indivíduos saudáveis, ao tomar clopidogrel, não foi necessário ajustar a dose de heparina e seu efeito anticoagulante não mudou. O uso concomitante de heparina não afetou o efeito antiplaquetário do clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, o que pode aumentar o risco de sangramento, portanto, o uso simultâneo de clopidogrel e heparina requer cautela.
Trombolíticos: a segurança da co-administração de clopidogrel, agentes trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi estudada em pacientes com infarto agudo do miocárdio.
A incidência de sangramento clinicamente significativo foi semelhante à observada no caso de co-administração de agentes trombolíticos e heparina com asa.
AINEs: em um estudo clínico realizado com voluntários saudáveis, o uso combinado de clopidogrel e naproxeno aumentou a perda de sangue latente através do trato gastrointestinal.
No entanto, devido à falta de estudos sobre a interação do clopidogrel com outros AINEs, atualmente não se sabe se há um risco aumentado de sangramento gastrointestinal ao tomar Clopidogrel junto com outros AINEs. Portanto, o uso de AINEs, incl.inibidores da COX-2 em combinação com clopidogrel, deve ser realizado com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: como os ISRSs interrompem a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, o uso concomitante de ISRSs com clopidogrel deve ser realizado com cautela.
Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 Como o clopidogrel é metabolizado antes da formação de seu metabólito ativo parcialmente pela isoenzima CYP2C19, o uso de drogas que inibem essa isoenzima pode levar a uma diminuição na formação do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação não foi estabelecido. Como precaução, o uso concomitante de clopidogrel e inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C9 deve ser evitado. Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 são omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina, cloranfenicol
O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons com clopidogrel, que são inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 (por exemplo, omeprazol, esomeprazol), deve ser evitado (consulte "farmacocinética", subseção Farmacogenética. "Instruções especiais"). Se os inibidores da bomba de prótons forem tomados concomitantemente com o Clopidogrel, o inibidor da bomba de prótons com a menor inibição da isoenzima CYP2C19, como pantoprazol e lansoprazol, deve ser tomado. Vários estudos clínicos foram realizados com clopidogrel e outros medicamentos aplicados concomitantemente, com o objetivo de investigar possíveis interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas que mostraram:
- que, com o uso concomitante de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi observada,
- o uso simultâneo de fenobarbital e estrogênio não teve efeito significativo na farmacodinâmica do clopidogrel,
- os indicadores farmacocinéticos de digoxina e teofilina não foram alterados quando combinados com clopidogrel,
- antiácidos não reduziram a absorção de clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser usadas com segurança simultaneamente com o Clopidogrel (estudo CAPRIE). É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outras drogas, como fenitoína e tolbutamida, bem como os AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9 da família do citocromo P450,
- inibidores da ECA, diuréticos, betabloqueadores, BKK, agentes hipolipemiantes, vasodilatadores coronários, agentes hipoglicêmicos (incluindo insulina), agentes antiepilépticos, terapia de reposição hormonal e bloqueadores dos receptores GPIIb/IIIa: em estudos clínicos, não foram identificadas interações indesejáveis clinicamente significativas.
Drogas, que são substratos da isoenzima CYP2C8. Foi demonstrado que o Clopidogrel aumentou a exposição sistêmica à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição sistêmica à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e medicamentos metabolizados pela isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel) em conexão com o risco de aumentar suas concentrações plasmáticas.
Anticoagulantes para administração oral: a administração simultânea de clopidogrel e anticoagulantes para administração oral pode aumentar a intensidade do sangramento e, portanto, o uso dessa combinação não é recomendado.
O uso de clopidogrel em uma dose de 75 mg/dia não altera a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem varfarina a longo prazo. No entanto, o uso simultâneo com varfarina aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação do sangue. Portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de varfarina e clopidogrel.
Inibidores da glicoproteína IIb / IIA: o uso concomitante de clopidogrel e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa requer cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento (para lesões, intervenções cirúrgicas ou outras condições patológicas) (consulte "instruções especiais").
Ácido acetilsalicílico: o ácido acetilsalicílico não afeta a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP induzida por clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa a ação do ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, a administração simultânea de 500 mg de ácido acetilsalicílico 2 vezes ao dia durante um dia não prolonga significativamente o tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. A interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico é possível e leva a um risco aumentado de sangramento. Diante disso, deve-se ter cautela ao tomar esses medicamentos ao mesmo tempo, embora em estudos clínicos os pacientes tenham tomado terapia combinada com clopidogrel e ácido acetilsalicílico por um ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico, em indivíduos saudáveis, não foi necessária uma alteração na dose de heparina ao tomar Clopidogrel, nem o efeito anticoagulante da heparina foi alterado. O uso concomitante de heparina não teve efeito na supressão da agregação plaquetária pelo clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre clopidogrel e heparina, levando a um aumento do risco de sangramento. Portanto, o uso simultâneo desses medicamentos requer cautela.
Trombolíticos: a segurança do uso concomitante de clopidogrel, trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi avaliada em pacientes com infarto agudo do miocárdio. A frequência do desenvolvimento de sangramento clinicamente significativo foi comparável à sua frequência com o uso simultâneo de trombolíticos, heparina com ácido acetilsalicílico.
AINEs: de acordo com um estudo clínico envolvendo voluntários saudáveis, o uso concomitante de clopidogrel e naproxeno aumentou o sangramento gastrointestinal oculto. No entanto, devido à falta de estudos sobre interações com outros AINEs no momento, não se sabe se o risco de sangramento gastrointestinal aumenta quando administrado em conjunto com outros AINEs. Portanto, a terapia concomitante com AINEs, incluindo inibidores da COX-2 e clopidogrel, deve ser realizada com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: eles afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de ISRSs e clopidogrel.
Inibidores da isoenzima CYP2C19: o clopidogrel é metabolizado para formar seu metabólito ativo parcialmente sob a ação da isoenzima CYP2C19. Portanto, drogas que inibem essa isoenzima podem causar uma diminuição na concentração do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação é Desconhecido.
O uso simultâneo com inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 deve ser evitado. Os inibidores da isoenzima CYP2C19 incluem: omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz.
Inibidores da bomba de prótons: o uso de omeprazol em uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia simultaneamente com clopidogrel ou com um intervalo de 12 horas entre tomar dois medicamentos reduziu o valor da exposição sistêmica (AUC) do metabólito ativo do clopidogrel em 45% (após tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 40% (após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). A diminuição da AUC do metabólito ativo do clopidogrel está associada a uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária (39% — após tomar uma dose de carga de clopidogrel e 21% — após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). Sugere-se uma interação semelhante do clopidogrel com o esomeprazol
Em estudos observacionais e clínicos, foram registrados dados conflitantes sobre as manifestações clínicas do CCC em relação a essa interação farmacocinética/farmacodinâmica. O uso simultâneo de omeprazol ou esomeprazol deve ser evitado.
Os inibidores da bomba de prótons com efeito inibitório mínimo na isoenzima CYP2C19 incluem: pantoprazol e lansoprazol.
Com o uso simultâneo de pantoprazol a uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia, houve uma diminuição na concentração do metabolito ativo clopidogrel no plasma sanguíneo em 20% (depois de tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 14% (depois de tomar uma dose de manutenção de clopidogrel).
Isso foi acompanhado por uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária em uma média de 15 e 11%, respectivamente. Portanto, o uso simultâneo de clopidogrel com pantoprazol é possível. Evidência do efeito de outras drogas que reduzem a acidez gástrica, como os bloqueadores h2- receptores ou antiácidos, não há efeito antiplaquetário do clopidogrel.
Outros medicamentos
Ao estudar a interação farmacodinâmica e farmacocinética do clopidogrel e outros medicamentos, o seguinte foi revelado:
- com o uso simultâneo de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi detectada,
- a atividade farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente alterada com o uso simultâneo de fenobarbital, cimetidina ou estrogênios,
- a farmacocinética da digoxina ou teofilina não foi alterada,
- antiácidos não afetam o grau de absorção do clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser aplicadas com segurança ao mesmo tempo que o Clopidogrel. É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outros medicamentos, como fenitoína e tolbutamida, bem como AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9,
- Drogas que são substratos da isoenzima CYP2C8: foi demonstrado que o Clopidogrel aumenta o sistema de exposição à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e drogas, principalmente excretadas do corpo pelo metabolismo com a participação da isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel).
-diuréticos, beta-bloqueadores, inibidores da ECA, BCA, hipolipemiantes meios coronárias vasodilatadores, hipoglicemiantes meios (incl.insulina), antiepilépticos ferramentas, medicamentos utilizados durante uma terapia de reposição hormonal e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: em estudos clínicos não demonstraram clinicamente significativas interações indesejáveis.
Com drogas, cujo uso está associado ao risco de sangramento: existe um risco aumentado de sangramento devido ao seu potencial efeito aditivo com o Clopidogrel. O tratamento deve ser realizado com cautela.
Com varfarina: embora a administração de clopidogrel 75 mg / dia não tenha alterado a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem tratamento prolongado com varfarina, a administração simultânea de clopidogrel aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação sanguínea.
Portanto, deve-se ter cuidado ao tomar varfarina e clopidogrel ao mesmo tempo.
Com bloqueadores do receptor IIb / IIIa: devido à possibilidade de interação farmacodinâmica entre clopidogrel e bloqueadores IIb/IIIa de receptores, uma aplicação simultânea exige cautela, especialmente em pacientes com risco de aumento de sangue (alimentos e procedimentos cirúrgicos ou outros estados patológicos) (ver "notas especiais").
Ácido acetilsalicílico (asa): não altera o efeito inibitório da agregação plaquetária induzida por ADP do clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa o efeito do ASA na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, concomitante com o clopidogrel, a ingestão de asa 500 mg 2 vezes ao dia durante um dia não causou um aumento significativo no tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. T.a. entre o clopidogrel e o ASA, é possível uma interação farmacodinâmica que leva a um risco aumentado de sangramento. Portanto, deve-se tomar cuidado ao usá-los juntos. No entanto, em estudos clínicos, os pacientes receberam terapia combinada com clopidogrel e asa (75-325 mg 1 vez ao dia) por até 1 ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico realizado com a participação de indivíduos saudáveis, ao tomar clopidogrel, não foi necessário ajustar a dose de heparina e seu efeito anticoagulante não mudou. O uso concomitante de heparina não afetou o efeito antiplaquetário do clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, o que pode aumentar o risco de sangramento, portanto, o uso simultâneo de clopidogrel e heparina requer cautela.
Trombolíticos: a segurança da co-administração de clopidogrel, agentes trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi estudada em pacientes com infarto agudo do miocárdio.
A incidência de sangramento clinicamente significativo foi semelhante à observada no caso de co-administração de agentes trombolíticos e heparina com asa.
AINEs: em um estudo clínico realizado com voluntários saudáveis, o uso combinado de clopidogrel e naproxeno aumentou a perda de sangue latente através do trato gastrointestinal.
No entanto, devido à falta de estudos sobre a interação do clopidogrel com outros AINEs, atualmente não se sabe se há um risco aumentado de sangramento gastrointestinal ao tomar Clopidogrel junto com outros AINEs. Portanto, o uso de AINEs, incl.inibidores da COX-2 em combinação com clopidogrel, deve ser realizado com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: como os ISRSs interrompem a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, o uso concomitante de ISRSs com clopidogrel deve ser realizado com cautela.
Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 Como o clopidogrel é metabolizado antes da formação de seu metabólito ativo parcialmente pela isoenzima CYP2C19, o uso de drogas que inibem essa isoenzima pode levar a uma diminuição na formação do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação não foi estabelecido. Como precaução, o uso concomitante de clopidogrel e inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C9 deve ser evitado. Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 são omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina, cloranfenicol
O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons com clopidogrel, que são inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 (por exemplo, omeprazol, esomeprazol), deve ser evitado (consulte "farmacocinética", subseção Farmacogenética. "Instruções especiais"). Se os inibidores da bomba de prótons forem tomados concomitantemente com o Clopidogrel, o inibidor da bomba de prótons com a menor inibição da isoenzima CYP2C19, como pantoprazol e lansoprazol, deve ser tomado. Vários estudos clínicos foram realizados com clopidogrel e outros medicamentos aplicados concomitantemente, com o objetivo de investigar possíveis interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas que mostraram:
- que, com o uso concomitante de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi observada,
- o uso simultâneo de fenobarbital e estrogênio não teve efeito significativo na farmacodinâmica do clopidogrel,
- os indicadores farmacocinéticos de digoxina e teofilina não foram alterados quando combinados com clopidogrel,
- antiácidos não reduziram a absorção de clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser usadas com segurança simultaneamente com o Clopidogrel (estudo CAPRIE). É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outras drogas, como fenitoína e tolbutamida, bem como os AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9 da família do citocromo P450,
- inibidores da ECA, diuréticos, betabloqueadores, BKK, agentes hipolipemiantes, vasodilatadores coronários, agentes hipoglicêmicos (incluindo insulina), agentes antiepilépticos, terapia de reposição hormonal e bloqueadores dos receptores GPIIb/IIIa: em estudos clínicos, não foram identificadas interações indesejáveis clinicamente significativas.
Drogas, que são substratos da isoenzima CYP2C8. Foi demonstrado que o Clopidogrel aumentou a exposição sistêmica à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição sistêmica à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e medicamentos metabolizados pela isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel) em conexão com o risco de aumentar suas concentrações plasmáticas.
Anticoagulantes para administração oral: a administração simultânea de clopidogrel e anticoagulantes para administração oral pode aumentar a intensidade do sangramento e, portanto, o uso dessa combinação não é recomendado.
O uso de clopidogrel em uma dose de 75 mg/dia não altera a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem varfarina a longo prazo. No entanto, o uso simultâneo com varfarina aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação do sangue. Portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de varfarina e clopidogrel.
Inibidores da glicoproteína IIb / IIA: o uso concomitante de clopidogrel e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa requer cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento (para lesões, intervenções cirúrgicas ou outras condições patológicas) (consulte "instruções especiais").
Ácido acetilsalicílico: o ácido acetilsalicílico não afeta a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP induzida por clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa a ação do ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, a administração simultânea de 500 mg de ácido acetilsalicílico 2 vezes ao dia durante um dia não prolonga significativamente o tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. A interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico é possível e leva a um risco aumentado de sangramento. Diante disso, deve-se ter cautela ao tomar esses medicamentos ao mesmo tempo, embora em estudos clínicos os pacientes tenham tomado terapia combinada com clopidogrel e ácido acetilsalicílico por um ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico, em indivíduos saudáveis, não foi necessária uma alteração na dose de heparina ao tomar Clopidogrel, nem o efeito anticoagulante da heparina foi alterado. O uso concomitante de heparina não teve efeito na supressão da agregação plaquetária pelo clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre clopidogrel e heparina, levando a um aumento do risco de sangramento. Portanto, o uso simultâneo desses medicamentos requer cautela.
Trombolíticos: a segurança do uso concomitante de clopidogrel, trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi avaliada em pacientes com infarto agudo do miocárdio. A frequência do desenvolvimento de sangramento clinicamente significativo foi comparável à sua frequência com o uso simultâneo de trombolíticos, heparina com ácido acetilsalicílico.
AINEs: de acordo com um estudo clínico envolvendo voluntários saudáveis, o uso concomitante de clopidogrel e naproxeno aumentou o sangramento gastrointestinal oculto. No entanto, devido à falta de estudos sobre interações com outros AINEs no momento, não se sabe se o risco de sangramento gastrointestinal aumenta quando administrado em conjunto com outros AINEs. Portanto, a terapia concomitante com AINEs, incluindo inibidores da COX-2 e clopidogrel, deve ser realizada com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: eles afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de ISRSs e clopidogrel.
Inibidores da isoenzima CYP2C19: o clopidogrel é metabolizado para formar seu metabólito ativo parcialmente sob a ação da isoenzima CYP2C19. Portanto, drogas que inibem essa isoenzima podem causar uma diminuição na concentração do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação é Desconhecido.
O uso simultâneo com inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 deve ser evitado. Os inibidores da isoenzima CYP2C19 incluem: omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz.
Inibidores da bomba de prótons: o uso de omeprazol em uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia simultaneamente com clopidogrel ou com um intervalo de 12 horas entre tomar dois medicamentos reduziu o valor da exposição sistêmica (AUC) do metabólito ativo do clopidogrel em 45% (após tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 40% (após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). A diminuição da AUC do metabólito ativo do clopidogrel está associada a uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária (39% — após tomar uma dose de carga de clopidogrel e 21% — após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). Sugere-se uma interação semelhante do clopidogrel com o esomeprazol
Em estudos observacionais e clínicos, foram registrados dados conflitantes sobre as manifestações clínicas do CCC em relação a essa interação farmacocinética/farmacodinâmica. O uso simultâneo de omeprazol ou esomeprazol deve ser evitado.
Os inibidores da bomba de prótons com efeito inibitório mínimo na isoenzima CYP2C19 incluem: pantoprazol e lansoprazol.
Com o uso simultâneo de pantoprazol a uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia, houve uma diminuição na concentração do metabolito ativo clopidogrel no plasma sanguíneo em 20% (depois de tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 14% (depois de tomar uma dose de manutenção de clopidogrel).
Isso foi acompanhado por uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária em uma média de 15 e 11%, respectivamente. Portanto, o uso simultâneo de clopidogrel com pantoprazol é possível. Evidência do efeito de outras drogas que reduzem a acidez gástrica, como os bloqueadores h2- receptores ou antiácidos, não há efeito antiplaquetário do clopidogrel.
Outros medicamentos
Ao estudar a interação farmacodinâmica e farmacocinética do clopidogrel e outros medicamentos, o seguinte foi revelado:
- com o uso simultâneo de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi detectada,
- a atividade farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente alterada com o uso simultâneo de fenobarbital, cimetidina ou estrogênios,
- a farmacocinética da digoxina ou teofilina não foi alterada,
- antiácidos não afetam o grau de absorção do clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser aplicadas com segurança ao mesmo tempo que o Clopidogrel. É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outros medicamentos, como fenitoína e tolbutamida, bem como AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9,
- Drogas que são substratos da isoenzima CYP2C8: foi demonstrado que o Clopidogrel aumenta o sistema de exposição à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e drogas, principalmente excretadas do corpo pelo metabolismo com a participação da isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel).
-diuréticos, beta-bloqueadores, inibidores da ECA, BCA, hipolipemiantes meios coronárias vasodilatadores, hipoglicemiantes meios (incl.insulina), antiepilépticos ferramentas, medicamentos utilizados durante uma terapia de reposição hormonal e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: em estudos clínicos não demonstraram clinicamente significativas interações indesejáveis.
Com drogas, cujo uso está associado ao risco de sangramento: existe um risco aumentado de sangramento devido ao seu potencial efeito aditivo com o Clopidogrel. O tratamento deve ser realizado com cautela.
Com varfarina: embora a administração de clopidogrel 75 mg / dia não tenha alterado a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem tratamento prolongado com varfarina, a administração simultânea de clopidogrel aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação sanguínea.
Portanto, deve-se ter cuidado ao tomar varfarina e clopidogrel ao mesmo tempo.
Com bloqueadores do receptor IIb / IIIa: devido à possibilidade de interação farmacodinâmica entre clopidogrel e bloqueadores IIb/IIIa de receptores, uma aplicação simultânea exige cautela, especialmente em pacientes com risco de aumento de sangue (alimentos e procedimentos cirúrgicos ou outros estados patológicos) (ver "notas especiais").
Ácido acetilsalicílico (asa): não altera o efeito inibitório da agregação plaquetária induzida por ADP do clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa o efeito do ASA na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, concomitante com o clopidogrel, a ingestão de asa 500 mg 2 vezes ao dia durante um dia não causou um aumento significativo no tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. T.a. entre o clopidogrel e o ASA, é possível uma interação farmacodinâmica que leva a um risco aumentado de sangramento. Portanto, deve-se tomar cuidado ao usá-los juntos. No entanto, em estudos clínicos, os pacientes receberam terapia combinada com clopidogrel e asa (75-325 mg 1 vez ao dia) por até 1 ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico realizado com a participação de indivíduos saudáveis, ao tomar clopidogrel, não foi necessário ajustar a dose de heparina e seu efeito anticoagulante não mudou. O uso concomitante de heparina não afetou o efeito antiplaquetário do clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, o que pode aumentar o risco de sangramento, portanto, o uso simultâneo de clopidogrel e heparina requer cautela.
Trombolíticos: a segurança da co-administração de clopidogrel, agentes trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi estudada em pacientes com infarto agudo do miocárdio.
A incidência de sangramento clinicamente significativo foi semelhante à observada no caso de co-administração de agentes trombolíticos e heparina com asa.
AINEs: em um estudo clínico realizado com voluntários saudáveis, o uso combinado de clopidogrel e naproxeno aumentou a perda de sangue latente através do trato gastrointestinal.
No entanto, devido à falta de estudos sobre a interação do clopidogrel com outros AINEs, atualmente não se sabe se há um risco aumentado de sangramento gastrointestinal ao tomar Clopidogrel junto com outros AINEs. Portanto, o uso de AINEs, incl.inibidores da COX-2 em combinação com clopidogrel, deve ser realizado com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: como os ISRSs interrompem a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, o uso concomitante de ISRSs com clopidogrel deve ser realizado com cautela.
Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 Como o clopidogrel é metabolizado antes da formação de seu metabólito ativo parcialmente pela isoenzima CYP2C19, o uso de drogas que inibem essa isoenzima pode levar a uma diminuição na formação do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação não foi estabelecido. Como precaução, o uso concomitante de clopidogrel e inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C9 deve ser evitado. Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 são omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina, cloranfenicol
O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons com clopidogrel, que são inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 (por exemplo, omeprazol, esomeprazol), deve ser evitado (consulte "farmacocinética", subseção Farmacogenética. "Instruções especiais"). Se os inibidores da bomba de prótons forem tomados concomitantemente com o Clopidogrel, o inibidor da bomba de prótons com a menor inibição da isoenzima CYP2C19, como pantoprazol e lansoprazol, deve ser tomado. Vários estudos clínicos foram realizados com clopidogrel e outros medicamentos aplicados concomitantemente, com o objetivo de investigar possíveis interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas que mostraram:
- que, com o uso concomitante de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi observada,
- o uso simultâneo de fenobarbital e estrogênio não teve efeito significativo na farmacodinâmica do clopidogrel,
- os indicadores farmacocinéticos de digoxina e teofilina não foram alterados quando combinados com clopidogrel,
- antiácidos não reduziram a absorção de clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser usadas com segurança simultaneamente com o Clopidogrel (estudo CAPRIE). É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outras drogas, como fenitoína e tolbutamida, bem como os AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9 da família do citocromo P450,
- inibidores da ECA, diuréticos, betabloqueadores, BKK, agentes hipolipemiantes, vasodilatadores coronários, agentes hipoglicêmicos (incluindo insulina), agentes antiepilépticos, terapia de reposição hormonal e bloqueadores dos receptores GPIIb/IIIa: em estudos clínicos, não foram identificadas interações indesejáveis clinicamente significativas.
Drogas, que são substratos da isoenzima CYP2C8. Foi demonstrado que o Clopidogrel aumentou a exposição sistêmica à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição sistêmica à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e medicamentos metabolizados pela isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel) em conexão com o risco de aumentar suas concentrações plasmáticas.
