Dibiglim-P
Foram realizados estudos de bioequivalência após uma dose única dos comprimidos de Dibiglim-P 30 mg/2 mg e 30 mg/4 mg e a administração concomitante de pioglitazona (30 mg) e glimepirida (2 mg ou 4 mg) em jejum em indivíduos saudáveis.
Com base na área sob a curva (AUC) e a concentração máxima (Cmax) de ambos os pioglitazone and glimepiride, Dibiglim-P de 30 mg/2 mg e 30 mg/4 mg foram bioequivalente à pioglitazona 30 mg administrado concomitantemente com glimepirida (2 mg ou 4 mg, respectivamente).
Os alimentos não alteraram as exposições sistémicas da glimepirida ou da pioglitazona após a administração de Dibiglim-P. a presença de alimentos não alterou significativamente o tempo para atingir a concentração sérica máxima (Tmax) da glimepirida ou da pioglitazona e a Cmax da pioglitazona. No entanto, para a glimepirida, verificou-se um aumento de 22% na Cmax quando o Dibiglim-P foi administrado com alimentos.
Pioglitazona
Após a administração de pioglitazona uma vez por dia, as concentrações séricas no estado de equilíbrio tanto da pioglitazona como dos seus principais metabolitos activos, M-III (derivado do ceto da pioglitazona) e M-IV (derivado hidroxilo da pioglitazona), são atingidas dentro de sete dias. No estado estacionário, O M-III e o M-IV atingem concentrações séricas iguais ou superiores às da pioglitazona. No estado estacionário, tanto em voluntários saudáveis como em doentes com diabetes tipo 2, a pioglitazona compreende aproximadamente 30% a 50% do Pico das concentrações séricas totais de pioglitazona (pioglitazona mais metabolitos activos) e 20% a 25% da AUC total.
A Cmax, a AUC e as concentrações séricas mínimas (Cmin) de pioglitazona e M-III e M-IV aumentaram proporcionalmente com as doses administradas de 15 mg e 30 mg por dia.
Após a administração oral de pioglitazona, o Tmax da pioglitazona teve uma duração de duas horas. Os alimentos atrasam o Tmax para três a quatro horas, mas não alteram a extensão da absorção (AUC).
Glimepirida
Os estudos com doses orais únicas de glimepirida em indivíduos saudáveis e com doses orais múltiplas em doentes com diabetes tipo 2 mostraram concentrações máximas do fármaco (Cmax) duas a três horas após a administração. Quando a glimepirida foi administrada às refeições, a Cmax e a AUC médias diminuíram 8% e 9%, respectivamente.
A glimepirida não se acumula no soro após doses múltiplas. A farmacocinética da glimepirida não difere entre indivíduos saudáveis e doentes com diabetes tipo 2. A depuração (CL/F) da glimepirida após administração oral não se altera no intervalo posológico de 1 mg a 8 mg, indicando uma farmacocinética linear.
Em indivíduos saudáveis, as variabilidades intra e inter-individual dos parâmetros farmacocinéticos da glimepirida foram de 15% a 23% e de 24% a 29%, respectivamente.
DistribuicaoPioglitazona
O volume médio aparente de distribuição (Vd/F) da pioglitazona após administração de dose única é de 0, 63 ± 0, 41 (média ± Dp) l/kg de peso corporal. A pioglitazona liga-se extensamente às proteínas (>99%) no soro humano, principalmente à albumina sérica. A pioglitazona liga-se também a outras proteínas séricas, mas com menor afinidade. Os M-III e M-IV também se ligam extensivamente (>98%) à albumina sérica.
Glimepirida
Após administração intravenosa (IV) em indivíduos saudáveis, a Vd/F foi de 8, 8 L (113 mL/kg) e a depuração corporal total (CL) foi de 47, 8 mL/min. A ligação às proteínas foi superior a 99, 5%.
MetabolismoPioglitazona
A pioglitazona é extensamente metabolizada por hidroxilação e oxidação, os metabolitos convertem-se também parcialmente em conjugados de glucuronido ou sulfato. Os metabolitos M-III e M-IV são os principais metabolitos activos circulantes no ser humano.
In vitro os dados demonstram que as isoformas múltiplas do CYP estão envolvidas no metabolismo da pioglitazona, que inclui o CYP2C8 e, em menor grau, o CYP3A4, com contribuições adicionais de uma variedade de outras isoformas, incluindo o principalmente o CYP1A1 extra-hepático. In vivo o estudo com pioglitazona em combinação com gemfibrozil, um forte inibidor da CYP2C8, demonstrou que a pioglitazona é um substrato da CYP2C8. A razão 6ß-hidroxicortisol/cortisol urinária, medida em doentes tratados com pioglitazona, demonstrou que a pioglitazona não é um forte indutor enzimático do CYP3A4.
Glimepirida
A glimepirida é completamente metabolizada por biotransformação oxidativa após uma dose IV ou oral. Os principais metabolitos são o derivado ciclohexil-hidroxi-metilo (M1) e o derivado carboxilo (M2). A CYP2C9 está envolvida na biotransformação da glimepirida para M1. O M1 é ainda metabolizado até ao M2 por uma ou várias enzimas citosólicas. Nos animais, o M1 possui cerca de um terço da actividade farmacológica da glimepirida, mas não é claro se o M1 resulta em efeitos clinicamente significativos na glucose sanguínea no ser humano. O M2 está inactivo.
Excreção E EliminaçãoPioglitazona
Após administração oral, aproximadamente 15% a 30% da dose de pioglitazona é recuperada na urina. A eliminação Renal da pioglitazona é desprezível e o fármaco é excretado principalmente como metabolitos e seus conjugados. Presume-se que a maior parte da dose oral é excretada na bílis inalterada ou como metabolitos e eliminada nas fezes.
A semi-vida sérica média (t1/2) da pioglitazona e dos seus metabolitos (M-III e M-IV) variam entre três a sete horas e 16 a 24 horas, respectivamente. A pioglitazona tem uma depuração aparente, CL/F, calculada em cinco a sete L / H.
Glimepirida
Quando 14A C-glimepirida foi administrada por via oral a três indivíduos saudáveis do sexo masculino, aproximadamente 60% da radioactividade total foi recuperada na urina em sete dias. . M1 e M2 foram responsáveis por 80% a 90% da radioactividade recuperada na urina. A relação M1 / M2 na urina foi de aproximadamente 3: 2 em dois indivíduos e 4:1 num indivíduo.. Aproximadamente 40% da radioactividade total foi recuperada nas fezes.. M1 e M2 foram responsáveis por aproximadamente 70% (a relação M1-M2 foi de 1: 3) da radioactividade recuperada nas fezes.. Nenhum fármaco original foi recuperado da urina ou fezes.. Após administração intravenosa em doentes, não se observou excreção biliar significativa de glimepirida ou do seu metabolito M1.
Compromisso RenalPioglitazona
A semi-vida de eliminação sérica da pioglitazona, M-III e M-IV permanece inalterada em doentes com insuficiência renal moderada [depuração da creatinina (CLcr) 30 a 50 mL/min] e grave (CLcr <30 mL/min), quando comparada com indivíduos com função renal normal. Assim, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal.
Glimepirida
Em uma dose única, estudo aberto glimepiride 3 mg foi administrada a pacientes com da leve, moderada e grave insuficiência renal estimado pela CLcr: Grupo I consistiu de cinco pacientes com leve comprometimento renal (CLcr >50 mL/min), Grupo II é constituída de 3 pacientes com comprometimento renal moderado (CLcr = 20 a 50 mL/min) e Grupo III consistiu de sete pacientes com insuficiência renal grave (CLcr <20 mL/min). Apesar de as concentrações séricas de glimepirida terem diminuído com a diminuição da função renal, o Grupo III apresentou uma AUC média para M1 2, 3 vezes superior e uma AUC média para M2 8, 6 vezes superior, em comparação com as AUCs médias correspondentes no Grupo I.½ para a glimepirida não se alterou, enquanto que a½ para M1 e M2 aumentou à medida que a função renal diminuía. A excreção urinária média de M1 mais M2 em percentagem da dose diminuiu de 44, 4% para o Grupo I para 21, 9% para o Grupo II e 9, 3% para o Grupo III.
hepaticaPioglitazona
Em comparação com controlos saudáveis, os indivíduos com insuficiência hepática (grau B/C De Child-Turcotte-Pugh) apresentam uma redução aproximada de 45% de pioglitazona e total de pioglitazona (pioglitazona, M-III e M-IV) Cmax média, mas sem alterações nos valores médios da AUC. Assim, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático.
Após comercialização foram notificados casos de falência hepática com pioglitazona, e os ensaios clínicos excluíram geralmente doentes com ALT sérica >2, 5 vezes o limite superior do intervalo de referência.
Utilize Dibiglim-P com precaução em doentes com doença hepática.
Glimepirida
Desconhece-se se existe um efeito do compromisso hepático na farmacocinética da glimepirida, uma vez que a farmacocinética da glimepirida não foi adequadamente avaliada em doentes com compromisso hepático.
Doentes IdososPioglitazona
Em indivíduos idosos saudáveis, a Cmax de pioglitazona não foi significativamente diferente, mas os valores de AUC foram aproximadamente 21% mais elevados do que os atingidos em indivíduos mais jovens. A média t½ a pioglitazona foi também prolongada em indivíduos idosos (cerca de 10 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (cerca de 7 horas). Estas alterações não foram de uma magnitude que fosse considerada clinicamente relevante.
Glimepirida
Uma comparação da farmacocinética da glimepirida em doentes com diabetes tipo 2 ≤65 anos e em doentes com >65 anos foi avaliada num estudo de dose múltipla, utilizando uma dose diária de 6 mg. Não houve diferenças significativas na farmacocinética da glimepirida entre os dois grupos etários. A AUC média no estado estacionário para os doentes mais velhos foi aproximadamente 13% inferior à dos doentes mais jovens, a depuração média ajustada ao peso para os doentes mais velhos foi aproximadamente 11% superior à dos doentes mais jovens.
Doentes PediátricosNão foram realizados estudos farmacocinéticos de Dibiglim-P em doentes pediátricos.
Pioglitazona
A segurança e eficácia da pioglitazona em doentes pediátricos não foram estabelecidas. O Dibiglim-P não é recomendado em doentes pediátricos.
GeneroPioglitazona
Os valores médios de Cmax e AUC da pioglitazona aumentaram 20% a 60% em mulheres comparativamente com homens. Em ensaios clínicos controlados, as diminuições da HbA1c em relação aos valores basais foram geralmente superiores para as mulheres do que para os homens (diferença média na HbA1c 0, 5%). Uma vez que a terapêutica deve ser individualizada para cada doente para atingir o controlo glicémico, não se recomenda ajuste de dose com base no sexo em monoterapia.
Glimepirida
Não houve diferenças entre homens e mulheres na farmacocinética da glimepirida quando foi feito o ajuste para diferenças no peso corporal.
EtniaPioglitazona
Não estão disponíveis dados farmacocinéticos entre vários grupos étnicos.
Glimepirida
Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos da raça na farmacocinética da glimepirida, mas nos ensaios controlados com placebo da glimepirida em doentes com diabetes tipo 2, a redução da HbA1c foi comparável em caucasianos (n=536), Negros (n=63) e hispânicos (n=63).
Doentes ObesosA farmacocinética da glimepirida e dos seus metabolitos foi medida num estudo de dose única que incluiu 28 doentes com diabetes tipo 2 com peso corporal normal ou com obesidade mórbida.. Enquanto que o Tmax, CL / F e Vd / F da glimepirida nos doentes com obesidade mórbida foram semelhantes aos do grupo de peso normal, os doentes com obesidade mórbida apresentaram Cmax e AUC mais baixas do que os doentes com peso corporal normal.. Os valores médios de Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ da glimepirida Em vs. doentes morbidamente obesos foram 547 ± 218 ng/mL vs. 410 ± 124 ng/mL, 3210 ± 1030 horas·ng/mL vs. 2820 ± 1110 horas·ng/mL e 4000 ± 1320 horas·ng/mL versus 3280 ± 1360 horas·ng/mL, respectivamente
Dibiglim-P
Foram realizados estudos de bioequivalência após uma dose única dos comprimidos de Dibiglim-P 30 mg/2 mg e 30 mg/4 mg e a administração concomitante de pioglitazona (30 mg) e glimepirida (2 mg ou 4 mg) em jejum em indivíduos saudáveis.
Com base na área sob a curva (AUC) e a concentração máxima (Cmax) de ambos os pioglitazone and glimepiride, Dibiglim-P de 30 mg/2 mg e 30 mg/4 mg foram bioequivalente à pioglitazona 30 mg administrado concomitantemente com glimepirida (2 mg ou 4 mg, respectivamente).
Os alimentos não alteraram as exposições sistémicas da glimepirida ou da pioglitazona após a administração de Dibiglim-P. a presença de alimentos não alterou significativamente o tempo para atingir a concentração sérica máxima (Tmax) da glimepirida ou da pioglitazona e a Cmax da pioglitazona. No entanto, para a glimepirida, verificou-se um aumento de 22% na Cmax quando o Dibiglim-P foi administrado com alimentos.
Pioglitazona
Após a administração de pioglitazona uma vez por dia, as concentrações séricas no estado de equilíbrio tanto da pioglitazona como dos seus principais metabolitos activos, M-III (derivado do ceto da pioglitazona) e M-IV (derivado hidroxilo da pioglitazona), são atingidas dentro de sete dias. No estado estacionário, O M-III e o M-IV atingem concentrações séricas iguais ou superiores às da pioglitazona. No estado estacionário, tanto em voluntários saudáveis como em doentes com diabetes tipo 2, a pioglitazona compreende aproximadamente 30% a 50% do Pico das concentrações séricas totais de pioglitazona (pioglitazona mais metabolitos activos) e 20% a 25% da AUC total.
A Cmax, a AUC e as concentrações séricas mínimas (Cmin) de pioglitazona e M-III e M-IV aumentaram proporcionalmente com as doses administradas de 15 mg e 30 mg por dia.
Após a administração oral de pioglitazona, o Tmax da pioglitazona teve uma duração de duas horas. Os alimentos atrasam o Tmax para três a quatro horas, mas não alteram a extensão da absorção (AUC).
Glimepirida
Os estudos com doses orais únicas de glimepirida em indivíduos saudáveis e com doses orais múltiplas em doentes com diabetes tipo 2 mostraram concentrações máximas do fármaco (Cmax) duas a três horas após a administração. Quando a glimepirida foi administrada às refeições, a Cmax e a AUC médias diminuíram 8% e 9%, respectivamente.
A glimepirida não se acumula no soro após doses múltiplas. A farmacocinética da glimepirida não difere entre indivíduos saudáveis e doentes com diabetes tipo 2. A depuração (CL/F) da glimepirida após administração oral não se altera no intervalo posológico de 1 mg a 8 mg, indicando uma farmacocinética linear.
Em indivíduos saudáveis, as variabilidades intra e inter-individual dos parâmetros farmacocinéticos da glimepirida foram de 15% a 23% e de 24% a 29%, respectivamente.
DistribuicaoPioglitazona
O volume médio aparente de distribuição (Vd/F) da pioglitazona após administração de dose única é de 0, 63 ± 0, 41 (média ± Dp) l/kg de peso corporal. A pioglitazona liga-se extensamente às proteínas (>99%) no soro humano, principalmente à albumina sérica. A pioglitazona liga-se também a outras proteínas séricas, mas com menor afinidade. Os M-III e M-IV também se ligam extensivamente (>98%) à albumina sérica.
Glimepirida
Após administração intravenosa (IV) em indivíduos saudáveis, a Vd/F foi de 8, 8 L (113 mL/kg) e a depuração corporal total (CL) foi de 47, 8 mL/min. A ligação às proteínas foi superior a 99, 5%.
MetabolismoPioglitazona
A pioglitazona é extensamente metabolizada por hidroxilação e oxidação, os metabolitos convertem-se também parcialmente em conjugados de glucuronido ou sulfato. Os metabolitos M-III e M-IV são os principais metabolitos activos circulantes no ser humano.
In vitro os dados demonstram que as isoformas múltiplas do CYP estão envolvidas no metabolismo da pioglitazona, que inclui o CYP2C8 e, em menor grau, o CYP3A4, com contribuições adicionais de uma variedade de outras isoformas, incluindo o principalmente o CYP1A1 extra-hepático. In vivo o estudo com pioglitazona em combinação com gemfibrozil, um forte inibidor da CYP2C8, demonstrou que a pioglitazona é um substrato da CYP2C8. A razão 6ß-hidroxicortisol/cortisol urinária, medida em doentes tratados com pioglitazona, demonstrou que a pioglitazona não é um forte indutor enzimático do CYP3A4.
Glimepirida
A glimepirida é completamente metabolizada por biotransformação oxidativa após uma dose IV ou oral. Os principais metabolitos são o derivado ciclohexil-hidroxi-metilo (M1) e o derivado carboxilo (M2). A CYP2C9 está envolvida na biotransformação da glimepirida para M1. O M1 é ainda metabolizado até ao M2 por uma ou várias enzimas citosólicas. Nos animais, o M1 possui cerca de um terço da actividade farmacológica da glimepirida, mas não é claro se o M1 resulta em efeitos clinicamente significativos na glucose sanguínea no ser humano. O M2 está inactivo.
Excreção E EliminaçãoPioglitazona
Após administração oral, aproximadamente 15% a 30% da dose de pioglitazona é recuperada na urina. A eliminação Renal da pioglitazona é desprezível e o fármaco é excretado principalmente como metabolitos e seus conjugados. Presume-se que a maior parte da dose oral é excretada na bílis inalterada ou como metabolitos e eliminada nas fezes.
A semi-vida sérica média (t1/2) da pioglitazona e dos seus metabolitos (M-III e M-IV) variam entre três a sete horas e 16 a 24 horas, respectivamente. A pioglitazona tem uma depuração aparente, CL/F, calculada em cinco a sete L / H.
Glimepirida
Quando 14A C-glimepirida foi administrada por via oral a três indivíduos saudáveis do sexo masculino, aproximadamente 60% da radioactividade total foi recuperada na urina em sete dias. . M1 e M2 foram responsáveis por 80% a 90% da radioactividade recuperada na urina. A relação M1 / M2 na urina foi de aproximadamente 3: 2 em dois indivíduos e 4:1 num indivíduo.. Aproximadamente 40% da radioactividade total foi recuperada nas fezes.. M1 e M2 foram responsáveis por aproximadamente 70% (a relação M1-M2 foi de 1: 3) da radioactividade recuperada nas fezes.. Nenhum fármaco original foi recuperado da urina ou fezes.. Após administração intravenosa em doentes, não se observou excreção biliar significativa de glimepirida ou do seu metabolito M1.
Compromisso RenalPioglitazona
A semi-vida de eliminação sérica da pioglitazona, M-III e M-IV permanece inalterada em doentes com insuficiência renal moderada [depuração da creatinina (CLcr) 30 a 50 mL/min] e grave (CLcr <30 mL/min), quando comparada com indivíduos com função renal normal. Assim, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal.
Glimepirida
Em uma dose única, estudo aberto glimepiride 3 mg foi administrada a pacientes com da leve, moderada e grave insuficiência renal estimado pela CLcr: Grupo I consistiu de cinco pacientes com leve comprometimento renal (CLcr >50 mL/min), Grupo II é constituída de 3 pacientes com comprometimento renal moderado (CLcr = 20 a 50 mL/min) e Grupo III consistiu de sete pacientes com insuficiência renal grave (CLcr <20 mL/min). Apesar de as concentrações séricas de glimepirida terem diminuído com a diminuição da função renal, o Grupo III apresentou uma AUC média para M1 2, 3 vezes superior e uma AUC média para M2 8, 6 vezes superior, em comparação com as AUCs médias correspondentes no Grupo I.½ para a glimepirida não se alterou, enquanto que a½ para M1 e M2 aumentou à medida que a função renal diminuía. A excreção urinária média de M1 mais M2 em percentagem da dose diminuiu de 44, 4% para o Grupo I para 21, 9% para o Grupo II e 9, 3% para o Grupo III.
hepaticaPioglitazona
Em comparação com controlos saudáveis, os indivíduos com insuficiência hepática (grau B/C De Child-Turcotte-Pugh) apresentam uma redução aproximada de 45% de pioglitazona e total de pioglitazona (pioglitazona, M-III e M-IV) Cmax média, mas sem alterações nos valores médios da AUC. Assim, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático.
Após comercialização foram notificados casos de falência hepática com pioglitazona, e os ensaios clínicos excluíram geralmente doentes com ALT sérica >2, 5 vezes o limite superior do intervalo de referência.
Utilize Dibiglim-P com precaução em doentes com doença hepática.
Glimepirida
Desconhece-se se existe um efeito do compromisso hepático na farmacocinética da glimepirida, uma vez que a farmacocinética da glimepirida não foi adequadamente avaliada em doentes com compromisso hepático.
Doentes IdososPioglitazona
Em indivíduos idosos saudáveis, a Cmax de pioglitazona não foi significativamente diferente, mas os valores de AUC foram aproximadamente 21% mais elevados do que os atingidos em indivíduos mais jovens. A média t½ a pioglitazona foi também prolongada em indivíduos idosos (cerca de 10 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (cerca de 7 horas). Estas alterações não foram de uma magnitude que fosse considerada clinicamente relevante.
Glimepirida
Uma comparação da farmacocinética da glimepirida em doentes com diabetes tipo 2 ≤65 anos e em doentes com >65 anos foi avaliada num estudo de dose múltipla, utilizando uma dose diária de 6 mg. Não houve diferenças significativas na farmacocinética da glimepirida entre os dois grupos etários. A AUC média no estado estacionário para os doentes mais velhos foi aproximadamente 13% inferior à dos doentes mais jovens, a depuração média ajustada ao peso para os doentes mais velhos foi aproximadamente 11% superior à dos doentes mais jovens.
Doentes PediátricosNão foram realizados estudos farmacocinéticos de Dibiglim-P em doentes pediátricos.
Pioglitazona
A segurança e eficácia da pioglitazona em doentes pediátricos não foram estabelecidas. O Dibiglim-P não é recomendado em doentes pediátricos.
GeneroPioglitazona
Os valores médios de Cmax e AUC da pioglitazona aumentaram 20% a 60% em mulheres comparativamente com homens. Em ensaios clínicos controlados, as diminuições da HbA1c em relação aos valores basais foram geralmente superiores para as mulheres do que para os homens (diferença média na HbA1c 0, 5%). Uma vez que a terapêutica deve ser individualizada para cada doente para atingir o controlo glicémico, não se recomenda ajuste de dose com base no sexo em monoterapia.
Glimepirida
Não houve diferenças entre homens e mulheres na farmacocinética da glimepirida quando foi feito o ajuste para diferenças no peso corporal.
EtniaPioglitazona
Não estão disponíveis dados farmacocinéticos entre vários grupos étnicos.
Glimepirida
Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos da raça na farmacocinética da glimepirida, mas nos ensaios controlados com placebo da glimepirida em doentes com diabetes tipo 2, a redução da HbA1c foi comparável em caucasianos (n=536), Negros (n=63) e hispânicos (n=63).
Doentes ObesosA farmacocinética da glimepirida e dos seus metabolitos foi medida num estudo de dose única que incluiu 28 doentes com diabetes tipo 2 com peso corporal normal ou com obesidade mórbida.. Enquanto que o Tmax, CL / F e Vd / F da glimepirida nos doentes com obesidade mórbida foram semelhantes aos do grupo de peso normal, os doentes com obesidade mórbida apresentaram Cmax e AUC mais baixas do que os doentes com peso corporal normal.. Os valores médios de Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ da glimepirida Em vs. doentes morbidamente obesos foram 547 ± 218 ng/mL vs. 410 ± 124 ng/mL, 3210 ± 1030 horas·ng/mL vs. 2820 ± 1110 horas·ng/mL e 4000 ± 1320 horas·ng/mL versus 3280 ± 1360 horas·ng/mL, respectivamente
Dibiglim-P
Foram realizados estudos de bioequivalência após uma dose única dos comprimidos de Dibiglim-P 30 mg/2 mg e 30 mg/4 mg e a administração concomitante de pioglitazona (30 mg) e glimepirida (2 mg ou 4 mg) em jejum em indivíduos saudáveis.
Com base na área sob a curva (AUC) e a concentração máxima (Cmax) de ambos os pioglitazone and glimepiride, Dibiglim-P de 30 mg/2 mg e 30 mg/4 mg foram bioequivalente à pioglitazona 30 mg administrado concomitantemente com glimepirida (2 mg ou 4 mg, respectivamente).
Os alimentos não alteraram as exposições sistémicas da glimepirida ou da pioglitazona após a administração de Dibiglim-P. a presença de alimentos não alterou significativamente o tempo para atingir a concentração sérica máxima (Tmax) da glimepirida ou da pioglitazona e a Cmax da pioglitazona. No entanto, para a glimepirida, verificou-se um aumento de 22% na Cmax quando o Dibiglim-P foi administrado com alimentos.
Pioglitazona
Após a administração de pioglitazona uma vez por dia, as concentrações séricas no estado de equilíbrio tanto da pioglitazona como dos seus principais metabolitos activos, M-III (derivado do ceto da pioglitazona) e M-IV (derivado hidroxilo da pioglitazona), são atingidas dentro de sete dias. No estado estacionário, O M-III e o M-IV atingem concentrações séricas iguais ou superiores às da pioglitazona. No estado estacionário, tanto em voluntários saudáveis como em doentes com diabetes tipo 2, a pioglitazona compreende aproximadamente 30% a 50% do Pico das concentrações séricas totais de pioglitazona (pioglitazona mais metabolitos activos) e 20% a 25% da AUC total.
A Cmax, a AUC e as concentrações séricas mínimas (Cmin) de pioglitazona e M-III e M-IV aumentaram proporcionalmente com as doses administradas de 15 mg e 30 mg por dia.
Após a administração oral de pioglitazona, o Tmax da pioglitazona teve uma duração de duas horas. Os alimentos atrasam o Tmax para três a quatro horas, mas não alteram a extensão da absorção (AUC).
Glimepirida
Os estudos com doses orais únicas de glimepirida em indivíduos saudáveis e com doses orais múltiplas em doentes com diabetes tipo 2 mostraram concentrações máximas do fármaco (Cmax) duas a três horas após a administração. Quando a glimepirida foi administrada às refeições, a Cmax e a AUC médias diminuíram 8% e 9%, respectivamente.
A glimepirida não se acumula no soro após doses múltiplas. A farmacocinética da glimepirida não difere entre indivíduos saudáveis e doentes com diabetes tipo 2. A depuração (CL/F) da glimepirida após administração oral não se altera no intervalo posológico de 1 mg a 8 mg, indicando uma farmacocinética linear.
Em indivíduos saudáveis, as variabilidades intra e inter-individual dos parâmetros farmacocinéticos da glimepirida foram de 15% a 23% e de 24% a 29%, respectivamente.
DistribuicaoPioglitazona
O volume médio aparente de distribuição (Vd/F) da pioglitazona após administração de dose única é de 0, 63 ± 0, 41 (média ± Dp) l/kg de peso corporal. A pioglitazona liga-se extensamente às proteínas (>99%) no soro humano, principalmente à albumina sérica. A pioglitazona liga-se também a outras proteínas séricas, mas com menor afinidade. Os M-III e M-IV também se ligam extensivamente (>98%) à albumina sérica.
Glimepirida
Após administração intravenosa (IV) em indivíduos saudáveis, a Vd/F foi de 8, 8 L (113 mL/kg) e a depuração corporal total (CL) foi de 47, 8 mL/min. A ligação às proteínas foi superior a 99, 5%.
MetabolismoPioglitazona
A pioglitazona é extensamente metabolizada por hidroxilação e oxidação, os metabolitos convertem-se também parcialmente em conjugados de glucuronido ou sulfato. Os metabolitos M-III e M-IV são os principais metabolitos activos circulantes no ser humano.
In vitro os dados demonstram que as isoformas múltiplas do CYP estão envolvidas no metabolismo da pioglitazona, que inclui o CYP2C8 e, em menor grau, o CYP3A4, com contribuições adicionais de uma variedade de outras isoformas, incluindo o principalmente o CYP1A1 extra-hepático. In vivo o estudo com pioglitazona em combinação com gemfibrozil, um forte inibidor da CYP2C8, demonstrou que a pioglitazona é um substrato da CYP2C8. A razão 6ß-hidroxicortisol/cortisol urinária, medida em doentes tratados com pioglitazona, demonstrou que a pioglitazona não é um forte indutor enzimático do CYP3A4.
Glimepirida
A glimepirida é completamente metabolizada por biotransformação oxidativa após uma dose IV ou oral. Os principais metabolitos são o derivado ciclohexil-hidroxi-metilo (M1) e o derivado carboxilo (M2). A CYP2C9 está envolvida na biotransformação da glimepirida para M1. O M1 é ainda metabolizado até ao M2 por uma ou várias enzimas citosólicas. Nos animais, o M1 possui cerca de um terço da actividade farmacológica da glimepirida, mas não é claro se o M1 resulta em efeitos clinicamente significativos na glucose sanguínea no ser humano. O M2 está inactivo.
Excreção E EliminaçãoPioglitazona
Após administração oral, aproximadamente 15% a 30% da dose de pioglitazona é recuperada na urina. A eliminação Renal da pioglitazona é desprezível e o fármaco é excretado principalmente como metabolitos e seus conjugados. Presume-se que a maior parte da dose oral é excretada na bílis inalterada ou como metabolitos e eliminada nas fezes.
A semi-vida sérica média (t1/2) da pioglitazona e dos seus metabolitos (M-III e M-IV) variam entre três a sete horas e 16 a 24 horas, respectivamente. A pioglitazona tem uma depuração aparente, CL/F, calculada em cinco a sete L / H.
Glimepirida
Quando 14A C-glimepirida foi administrada por via oral a três indivíduos saudáveis do sexo masculino, aproximadamente 60% da radioactividade total foi recuperada na urina em sete dias. . M1 e M2 foram responsáveis por 80% a 90% da radioactividade recuperada na urina. A relação M1 / M2 na urina foi de aproximadamente 3: 2 em dois indivíduos e 4:1 num indivíduo.. Aproximadamente 40% da radioactividade total foi recuperada nas fezes.. M1 e M2 foram responsáveis por aproximadamente 70% (a relação M1-M2 foi de 1: 3) da radioactividade recuperada nas fezes.. Nenhum fármaco original foi recuperado da urina ou fezes.. Após administração intravenosa em doentes, não se observou excreção biliar significativa de glimepirida ou do seu metabolito M1.
Compromisso RenalPioglitazona
A semi-vida de eliminação sérica da pioglitazona, M-III e M-IV permanece inalterada em doentes com insuficiência renal moderada [depuração da creatinina (CLcr) 30 a 50 mL/min] e grave (CLcr <30 mL/min), quando comparada com indivíduos com função renal normal. Assim, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal.
Glimepirida
Em uma dose única, estudo aberto glimepiride 3 mg foi administrada a pacientes com da leve, moderada e grave insuficiência renal estimado pela CLcr: Grupo I consistiu de cinco pacientes com leve comprometimento renal (CLcr >50 mL/min), Grupo II é constituída de 3 pacientes com comprometimento renal moderado (CLcr = 20 a 50 mL/min) e Grupo III consistiu de sete pacientes com insuficiência renal grave (CLcr <20 mL/min). Apesar de as concentrações séricas de glimepirida terem diminuído com a diminuição da função renal, o Grupo III apresentou uma AUC média para M1 2, 3 vezes superior e uma AUC média para M2 8, 6 vezes superior, em comparação com as AUCs médias correspondentes no Grupo I.½ para a glimepirida não se alterou, enquanto que a½ para M1 e M2 aumentou à medida que a função renal diminuía. A excreção urinária média de M1 mais M2 em percentagem da dose diminuiu de 44, 4% para o Grupo I para 21, 9% para o Grupo II e 9, 3% para o Grupo III.
hepaticaPioglitazona
Em comparação com controlos saudáveis, os indivíduos com insuficiência hepática (grau B/C De Child-Turcotte-Pugh) apresentam uma redução aproximada de 45% de pioglitazona e total de pioglitazona (pioglitazona, M-III e M-IV) Cmax média, mas sem alterações nos valores médios da AUC. Assim, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático.
Após comercialização foram notificados casos de falência hepática com pioglitazona, e os ensaios clínicos excluíram geralmente doentes com ALT sérica >2, 5 vezes o limite superior do intervalo de referência.
Utilize Dibiglim-P com precaução em doentes com doença hepática.
Glimepirida
Desconhece-se se existe um efeito do compromisso hepático na farmacocinética da glimepirida, uma vez que a farmacocinética da glimepirida não foi adequadamente avaliada em doentes com compromisso hepático.
Doentes IdososPioglitazona
Em indivíduos idosos saudáveis, a Cmax de pioglitazona não foi significativamente diferente, mas os valores de AUC foram aproximadamente 21% mais elevados do que os atingidos em indivíduos mais jovens. A média t½ a pioglitazona foi também prolongada em indivíduos idosos (cerca de 10 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (cerca de 7 horas). Estas alterações não foram de uma magnitude que fosse considerada clinicamente relevante.
Glimepirida
Uma comparação da farmacocinética da glimepirida em doentes com diabetes tipo 2 ≤65 anos e em doentes com >65 anos foi avaliada num estudo de dose múltipla, utilizando uma dose diária de 6 mg. Não houve diferenças significativas na farmacocinética da glimepirida entre os dois grupos etários. A AUC média no estado estacionário para os doentes mais velhos foi aproximadamente 13% inferior à dos doentes mais jovens, a depuração média ajustada ao peso para os doentes mais velhos foi aproximadamente 11% superior à dos doentes mais jovens.
Doentes PediátricosNão foram realizados estudos farmacocinéticos de Dibiglim-P em doentes pediátricos.
Pioglitazona
A segurança e eficácia da pioglitazona em doentes pediátricos não foram estabelecidas. O Dibiglim-P não é recomendado em doentes pediátricos.
GeneroPioglitazona
Os valores médios de Cmax e AUC da pioglitazona aumentaram 20% a 60% em mulheres comparativamente com homens. Em ensaios clínicos controlados, as diminuições da HbA1c em relação aos valores basais foram geralmente superiores para as mulheres do que para os homens (diferença média na HbA1c 0, 5%). Uma vez que a terapêutica deve ser individualizada para cada doente para atingir o controlo glicémico, não se recomenda ajuste de dose com base no sexo em monoterapia.
Glimepirida
Não houve diferenças entre homens e mulheres na farmacocinética da glimepirida quando foi feito o ajuste para diferenças no peso corporal.
EtniaPioglitazona
Não estão disponíveis dados farmacocinéticos entre vários grupos étnicos.
Glimepirida
Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos da raça na farmacocinética da glimepirida, mas nos ensaios controlados com placebo da glimepirida em doentes com diabetes tipo 2, a redução da HbA1c foi comparável em caucasianos (n=536), Negros (n=63) e hispânicos (n=63).
Doentes ObesosA farmacocinética da glimepirida e dos seus metabolitos foi medida num estudo de dose única que incluiu 28 doentes com diabetes tipo 2 com peso corporal normal ou com obesidade mórbida.. Enquanto que o Tmax, CL / F e Vd / F da glimepirida nos doentes com obesidade mórbida foram semelhantes aos do grupo de peso normal, os doentes com obesidade mórbida apresentaram Cmax e AUC mais baixas do que os doentes com peso corporal normal.. Os valores médios de Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ da glimepirida Em vs. doentes morbidamente obesos foram 547 ± 218 ng/mL vs. 410 ± 124 ng/mL, 3210 ± 1030 horas·ng/mL vs. 2820 ± 1110 horas·ng/mL e 4000 ± 1320 horas·ng/mL versus 3280 ± 1360 horas·ng/mL, respectivamente
Dibiglim-P
Foram realizados estudos de bioequivalência após uma dose única dos comprimidos de Dibiglim-P 30 mg/2 mg e 30 mg/4 mg e a administração concomitante de pioglitazona (30 mg) e glimepirida (2 mg ou 4 mg) em jejum em indivíduos saudáveis.
Com base na área sob a curva (AUC) e a concentração máxima (Cmax) de ambos os pioglitazone and glimepiride, Dibiglim-P de 30 mg/2 mg e 30 mg/4 mg foram bioequivalente à pioglitazona 30 mg administrado concomitantemente com glimepirida (2 mg ou 4 mg, respectivamente).
Os alimentos não alteraram as exposições sistémicas da glimepirida ou da pioglitazona após a administração de Dibiglim-P. a presença de alimentos não alterou significativamente o tempo para atingir a concentração sérica máxima (Tmax) da glimepirida ou da pioglitazona e a Cmax da pioglitazona. No entanto, para a glimepirida, verificou-se um aumento de 22% na Cmax quando o Dibiglim-P foi administrado com alimentos.
Pioglitazona
Após a administração de pioglitazona uma vez por dia, as concentrações séricas no estado de equilíbrio tanto da pioglitazona como dos seus principais metabolitos activos, M-III (derivado do ceto da pioglitazona) e M-IV (derivado hidroxilo da pioglitazona), são atingidas dentro de sete dias. No estado estacionário, O M-III e o M-IV atingem concentrações séricas iguais ou superiores às da pioglitazona. No estado estacionário, tanto em voluntários saudáveis como em doentes com diabetes tipo 2, a pioglitazona compreende aproximadamente 30% a 50% do Pico das concentrações séricas totais de pioglitazona (pioglitazona mais metabolitos activos) e 20% a 25% da AUC total.
A Cmax, a AUC e as concentrações séricas mínimas (Cmin) de pioglitazona e M-III e M-IV aumentaram proporcionalmente com as doses administradas de 15 mg e 30 mg por dia.
Após a administração oral de pioglitazona, o Tmax da pioglitazona teve uma duração de duas horas. Os alimentos atrasam o Tmax para três a quatro horas, mas não alteram a extensão da absorção (AUC).
Glimepirida
Os estudos com doses orais únicas de glimepirida em indivíduos saudáveis e com doses orais múltiplas em doentes com diabetes tipo 2 mostraram concentrações máximas do fármaco (Cmax) duas a três horas após a administração. Quando a glimepirida foi administrada às refeições, a Cmax e a AUC médias diminuíram 8% e 9%, respectivamente.
A glimepirida não se acumula no soro após doses múltiplas. A farmacocinética da glimepirida não difere entre indivíduos saudáveis e doentes com diabetes tipo 2. A depuração (CL/F) da glimepirida após administração oral não se altera no intervalo posológico de 1 mg a 8 mg, indicando uma farmacocinética linear.
Em indivíduos saudáveis, as variabilidades intra e inter-individual dos parâmetros farmacocinéticos da glimepirida foram de 15% a 23% e de 24% a 29%, respectivamente.
DistribuicaoPioglitazona
O volume médio aparente de distribuição (Vd/F) da pioglitazona após administração de dose única é de 0, 63 ± 0, 41 (média ± Dp) l/kg de peso corporal. A pioglitazona liga-se extensamente às proteínas (>99%) no soro humano, principalmente à albumina sérica. A pioglitazona liga-se também a outras proteínas séricas, mas com menor afinidade. Os M-III e M-IV também se ligam extensivamente (>98%) à albumina sérica.
Glimepirida
Após administração intravenosa (IV) em indivíduos saudáveis, a Vd/F foi de 8, 8 L (113 mL/kg) e a depuração corporal total (CL) foi de 47, 8 mL/min. A ligação às proteínas foi superior a 99, 5%.
MetabolismoPioglitazona
A pioglitazona é extensamente metabolizada por hidroxilação e oxidação, os metabolitos convertem-se também parcialmente em conjugados de glucuronido ou sulfato. Os metabolitos M-III e M-IV são os principais metabolitos activos circulantes no ser humano.
In vitro os dados demonstram que as isoformas múltiplas do CYP estão envolvidas no metabolismo da pioglitazona, que inclui o CYP2C8 e, em menor grau, o CYP3A4, com contribuições adicionais de uma variedade de outras isoformas, incluindo o principalmente o CYP1A1 extra-hepático. In vivo o estudo com pioglitazona em combinação com gemfibrozil, um forte inibidor da CYP2C8, demonstrou que a pioglitazona é um substrato da CYP2C8. A razão 6ß-hidroxicortisol/cortisol urinária, medida em doentes tratados com pioglitazona, demonstrou que a pioglitazona não é um forte indutor enzimático do CYP3A4.
Glimepirida
A glimepirida é completamente metabolizada por biotransformação oxidativa após uma dose IV ou oral. Os principais metabolitos são o derivado ciclohexil-hidroxi-metilo (M1) e o derivado carboxilo (M2). A CYP2C9 está envolvida na biotransformação da glimepirida para M1. O M1 é ainda metabolizado até ao M2 por uma ou várias enzimas citosólicas. Nos animais, o M1 possui cerca de um terço da actividade farmacológica da glimepirida, mas não é claro se o M1 resulta em efeitos clinicamente significativos na glucose sanguínea no ser humano. O M2 está inactivo.
Excreção E EliminaçãoPioglitazona
Após administração oral, aproximadamente 15% a 30% da dose de pioglitazona é recuperada na urina. A eliminação Renal da pioglitazona é desprezível e o fármaco é excretado principalmente como metabolitos e seus conjugados. Presume-se que a maior parte da dose oral é excretada na bílis inalterada ou como metabolitos e eliminada nas fezes.
A semi-vida sérica média (t1/2) da pioglitazona e dos seus metabolitos (M-III e M-IV) variam entre três a sete horas e 16 a 24 horas, respectivamente. A pioglitazona tem uma depuração aparente, CL/F, calculada em cinco a sete L / H.
Glimepirida
Quando 14A C-glimepirida foi administrada por via oral a três indivíduos saudáveis do sexo masculino, aproximadamente 60% da radioactividade total foi recuperada na urina em sete dias. . M1 e M2 foram responsáveis por 80% a 90% da radioactividade recuperada na urina. A relação M1 / M2 na urina foi de aproximadamente 3: 2 em dois indivíduos e 4:1 num indivíduo.. Aproximadamente 40% da radioactividade total foi recuperada nas fezes.. M1 e M2 foram responsáveis por aproximadamente 70% (a relação M1-M2 foi de 1: 3) da radioactividade recuperada nas fezes.. Nenhum fármaco original foi recuperado da urina ou fezes.. Após administração intravenosa em doentes, não se observou excreção biliar significativa de glimepirida ou do seu metabolito M1.
Compromisso RenalPioglitazona
A semi-vida de eliminação sérica da pioglitazona, M-III e M-IV permanece inalterada em doentes com insuficiência renal moderada [depuração da creatinina (CLcr) 30 a 50 mL/min] e grave (CLcr <30 mL/min), quando comparada com indivíduos com função renal normal. Assim, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal.
Glimepirida
Em uma dose única, estudo aberto glimepiride 3 mg foi administrada a pacientes com da leve, moderada e grave insuficiência renal estimado pela CLcr: Grupo I consistiu de cinco pacientes com leve comprometimento renal (CLcr >50 mL/min), Grupo II é constituída de 3 pacientes com comprometimento renal moderado (CLcr = 20 a 50 mL/min) e Grupo III consistiu de sete pacientes com insuficiência renal grave (CLcr <20 mL/min). Apesar de as concentrações séricas de glimepirida terem diminuído com a diminuição da função renal, o Grupo III apresentou uma AUC média para M1 2, 3 vezes superior e uma AUC média para M2 8, 6 vezes superior, em comparação com as AUCs médias correspondentes no Grupo I.½ para a glimepirida não se alterou, enquanto que a½ para M1 e M2 aumentou à medida que a função renal diminuía. A excreção urinária média de M1 mais M2 em percentagem da dose diminuiu de 44, 4% para o Grupo I para 21, 9% para o Grupo II e 9, 3% para o Grupo III.
hepaticaPioglitazona
Em comparação com controlos saudáveis, os indivíduos com insuficiência hepática (grau B/C De Child-Turcotte-Pugh) apresentam uma redução aproximada de 45% de pioglitazona e total de pioglitazona (pioglitazona, M-III e M-IV) Cmax média, mas sem alterações nos valores médios da AUC. Assim, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático.
Após comercialização foram notificados casos de falência hepática com pioglitazona, e os ensaios clínicos excluíram geralmente doentes com ALT sérica >2, 5 vezes o limite superior do intervalo de referência.
Utilize Dibiglim-P com precaução em doentes com doença hepática.
Glimepirida
Desconhece-se se existe um efeito do compromisso hepático na farmacocinética da glimepirida, uma vez que a farmacocinética da glimepirida não foi adequadamente avaliada em doentes com compromisso hepático.
Doentes IdososPioglitazona
Em indivíduos idosos saudáveis, a Cmax de pioglitazona não foi significativamente diferente, mas os valores de AUC foram aproximadamente 21% mais elevados do que os atingidos em indivíduos mais jovens. A média t½ a pioglitazona foi também prolongada em indivíduos idosos (cerca de 10 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (cerca de 7 horas). Estas alterações não foram de uma magnitude que fosse considerada clinicamente relevante.
Glimepirida
Uma comparação da farmacocinética da glimepirida em doentes com diabetes tipo 2 ≤65 anos e em doentes com >65 anos foi avaliada num estudo de dose múltipla, utilizando uma dose diária de 6 mg. Não houve diferenças significativas na farmacocinética da glimepirida entre os dois grupos etários. A AUC média no estado estacionário para os doentes mais velhos foi aproximadamente 13% inferior à dos doentes mais jovens, a depuração média ajustada ao peso para os doentes mais velhos foi aproximadamente 11% superior à dos doentes mais jovens.
Doentes PediátricosNão foram realizados estudos farmacocinéticos de Dibiglim-P em doentes pediátricos.
Pioglitazona
A segurança e eficácia da pioglitazona em doentes pediátricos não foram estabelecidas. O Dibiglim-P não é recomendado em doentes pediátricos.
GeneroPioglitazona
Os valores médios de Cmax e AUC da pioglitazona aumentaram 20% a 60% em mulheres comparativamente com homens. Em ensaios clínicos controlados, as diminuições da HbA1c em relação aos valores basais foram geralmente superiores para as mulheres do que para os homens (diferença média na HbA1c 0, 5%). Uma vez que a terapêutica deve ser individualizada para cada doente para atingir o controlo glicémico, não se recomenda ajuste de dose com base no sexo em monoterapia.
Glimepirida
Não houve diferenças entre homens e mulheres na farmacocinética da glimepirida quando foi feito o ajuste para diferenças no peso corporal.
EtniaPioglitazona
Não estão disponíveis dados farmacocinéticos entre vários grupos étnicos.
Glimepirida
Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos da raça na farmacocinética da glimepirida, mas nos ensaios controlados com placebo da glimepirida em doentes com diabetes tipo 2, a redução da HbA1c foi comparável em caucasianos (n=536), Negros (n=63) e hispânicos (n=63).
Doentes ObesosA farmacocinética da glimepirida e dos seus metabolitos foi medida num estudo de dose única que incluiu 28 doentes com diabetes tipo 2 com peso corporal normal ou com obesidade mórbida.. Enquanto que o Tmax, CL / F e Vd / F da glimepirida nos doentes com obesidade mórbida foram semelhantes aos do grupo de peso normal, os doentes com obesidade mórbida apresentaram Cmax e AUC mais baixas do que os doentes com peso corporal normal.. Os valores médios de Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ da glimepirida Em vs. doentes morbidamente obesos foram 547 ± 218 ng/mL vs. 410 ± 124 ng/mL, 3210 ± 1030 horas·ng/mL vs. 2820 ± 1110 horas·ng/mL e 4000 ± 1320 horas·ng/mL versus 3280 ± 1360 horas·ng/mL, respectivamente
Dibiglim-P
Foram realizados estudos de bioequivalência após uma dose única dos comprimidos de Dibiglim-P 30 mg/2 mg e 30 mg/4 mg e a administração concomitante de pioglitazona (30 mg) e glimepirida (2 mg ou 4 mg) em jejum em indivíduos saudáveis.
Com base na área sob a curva (AUC) e a concentração máxima (Cmax) de ambos os pioglitazone and glimepiride, Dibiglim-P de 30 mg/2 mg e 30 mg/4 mg foram bioequivalente à pioglitazona 30 mg administrado concomitantemente com glimepirida (2 mg ou 4 mg, respectivamente).
Os alimentos não alteraram as exposições sistémicas da glimepirida ou da pioglitazona após a administração de Dibiglim-P. a presença de alimentos não alterou significativamente o tempo para atingir a concentração sérica máxima (Tmax) da glimepirida ou da pioglitazona e a Cmax da pioglitazona. No entanto, para a glimepirida, verificou-se um aumento de 22% na Cmax quando o Dibiglim-P foi administrado com alimentos.
Pioglitazona
Após a administração de pioglitazona uma vez por dia, as concentrações séricas no estado de equilíbrio tanto da pioglitazona como dos seus principais metabolitos activos, M-III (derivado do ceto da pioglitazona) e M-IV (derivado hidroxilo da pioglitazona), são atingidas dentro de sete dias. No estado estacionário, O M-III e o M-IV atingem concentrações séricas iguais ou superiores às da pioglitazona. No estado estacionário, tanto em voluntários saudáveis como em doentes com diabetes tipo 2, a pioglitazona compreende aproximadamente 30% a 50% do Pico das concentrações séricas totais de pioglitazona (pioglitazona mais metabolitos activos) e 20% a 25% da AUC total.
A Cmax, a AUC e as concentrações séricas mínimas (Cmin) de pioglitazona e M-III e M-IV aumentaram proporcionalmente com as doses administradas de 15 mg e 30 mg por dia.
Após a administração oral de pioglitazona, o Tmax da pioglitazona teve uma duração de duas horas. Os alimentos atrasam o Tmax para três a quatro horas, mas não alteram a extensão da absorção (AUC).
Glimepirida
Os estudos com doses orais únicas de glimepirida em indivíduos saudáveis e com doses orais múltiplas em doentes com diabetes tipo 2 mostraram concentrações máximas do fármaco (Cmax) duas a três horas após a administração. Quando a glimepirida foi administrada às refeições, a Cmax e a AUC médias diminuíram 8% e 9%, respectivamente.
A glimepirida não se acumula no soro após doses múltiplas. A farmacocinética da glimepirida não difere entre indivíduos saudáveis e doentes com diabetes tipo 2. A depuração (CL/F) da glimepirida após administração oral não se altera no intervalo posológico de 1 mg a 8 mg, indicando uma farmacocinética linear.
Em indivíduos saudáveis, as variabilidades intra e inter-individual dos parâmetros farmacocinéticos da glimepirida foram de 15% a 23% e de 24% a 29%, respectivamente.
DistribuicaoPioglitazona
O volume médio aparente de distribuição (Vd/F) da pioglitazona após administração de dose única é de 0, 63 ± 0, 41 (média ± Dp) l/kg de peso corporal. A pioglitazona liga-se extensamente às proteínas (>99%) no soro humano, principalmente à albumina sérica. A pioglitazona liga-se também a outras proteínas séricas, mas com menor afinidade. Os M-III e M-IV também se ligam extensivamente (>98%) à albumina sérica.
Glimepirida
Após administração intravenosa (IV) em indivíduos saudáveis, a Vd/F foi de 8, 8 L (113 mL/kg) e a depuração corporal total (CL) foi de 47, 8 mL/min. A ligação às proteínas foi superior a 99, 5%.
MetabolismoPioglitazona
A pioglitazona é extensamente metabolizada por hidroxilação e oxidação, os metabolitos convertem-se também parcialmente em conjugados de glucuronido ou sulfato. Os metabolitos M-III e M-IV são os principais metabolitos activos circulantes no ser humano.
In vitro os dados demonstram que as isoformas múltiplas do CYP estão envolvidas no metabolismo da pioglitazona, que inclui o CYP2C8 e, em menor grau, o CYP3A4, com contribuições adicionais de uma variedade de outras isoformas, incluindo o principalmente o CYP1A1 extra-hepático. In vivo o estudo com pioglitazona em combinação com gemfibrozil, um forte inibidor da CYP2C8, demonstrou que a pioglitazona é um substrato da CYP2C8. A razão 6ß-hidroxicortisol/cortisol urinária, medida em doentes tratados com pioglitazona, demonstrou que a pioglitazona não é um forte indutor enzimático do CYP3A4.
Glimepirida
A glimepirida é completamente metabolizada por biotransformação oxidativa após uma dose IV ou oral. Os principais metabolitos são o derivado ciclohexil-hidroxi-metilo (M1) e o derivado carboxilo (M2). A CYP2C9 está envolvida na biotransformação da glimepirida para M1. O M1 é ainda metabolizado até ao M2 por uma ou várias enzimas citosólicas. Nos animais, o M1 possui cerca de um terço da actividade farmacológica da glimepirida, mas não é claro se o M1 resulta em efeitos clinicamente significativos na glucose sanguínea no ser humano. O M2 está inactivo.
Excreção E EliminaçãoPioglitazona
Após administração oral, aproximadamente 15% a 30% da dose de pioglitazona é recuperada na urina. A eliminação Renal da pioglitazona é desprezível e o fármaco é excretado principalmente como metabolitos e seus conjugados. Presume-se que a maior parte da dose oral é excretada na bílis inalterada ou como metabolitos e eliminada nas fezes.
A semi-vida sérica média (t1/2) da pioglitazona e dos seus metabolitos (M-III e M-IV) variam entre três a sete horas e 16 a 24 horas, respectivamente. A pioglitazona tem uma depuração aparente, CL/F, calculada em cinco a sete L / H.
Glimepirida
Quando 14A C-glimepirida foi administrada por via oral a três indivíduos saudáveis do sexo masculino, aproximadamente 60% da radioactividade total foi recuperada na urina em sete dias. . M1 e M2 foram responsáveis por 80% a 90% da radioactividade recuperada na urina. A relação M1 / M2 na urina foi de aproximadamente 3: 2 em dois indivíduos e 4:1 num indivíduo.. Aproximadamente 40% da radioactividade total foi recuperada nas fezes.. M1 e M2 foram responsáveis por aproximadamente 70% (a relação M1-M2 foi de 1: 3) da radioactividade recuperada nas fezes.. Nenhum fármaco original foi recuperado da urina ou fezes.. Após administração intravenosa em doentes, não se observou excreção biliar significativa de glimepirida ou do seu metabolito M1.
Compromisso RenalPioglitazona
A semi-vida de eliminação sérica da pioglitazona, M-III e M-IV permanece inalterada em doentes com insuficiência renal moderada [depuração da creatinina (CLcr) 30 a 50 mL/min] e grave (CLcr <30 mL/min), quando comparada com indivíduos com função renal normal. Assim, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal.
Glimepirida
Em uma dose única, estudo aberto glimepiride 3 mg foi administrada a pacientes com da leve, moderada e grave insuficiência renal estimado pela CLcr: Grupo I consistiu de cinco pacientes com leve comprometimento renal (CLcr >50 mL/min), Grupo II é constituída de 3 pacientes com comprometimento renal moderado (CLcr = 20 a 50 mL/min) e Grupo III consistiu de sete pacientes com insuficiência renal grave (CLcr <20 mL/min). Apesar de as concentrações séricas de glimepirida terem diminuído com a diminuição da função renal, o Grupo III apresentou uma AUC média para M1 2, 3 vezes superior e uma AUC média para M2 8, 6 vezes superior, em comparação com as AUCs médias correspondentes no Grupo I.½ para a glimepirida não se alterou, enquanto que a½ para M1 e M2 aumentou à medida que a função renal diminuía. A excreção urinária média de M1 mais M2 em percentagem da dose diminuiu de 44, 4% para o Grupo I para 21, 9% para o Grupo II e 9, 3% para o Grupo III.
hepaticaPioglitazona
Em comparação com controlos saudáveis, os indivíduos com insuficiência hepática (grau B/C De Child-Turcotte-Pugh) apresentam uma redução aproximada de 45% de pioglitazona e total de pioglitazona (pioglitazona, M-III e M-IV) Cmax média, mas sem alterações nos valores médios da AUC. Assim, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático.
Após comercialização foram notificados casos de falência hepática com pioglitazona, e os ensaios clínicos excluíram geralmente doentes com ALT sérica >2, 5 vezes o limite superior do intervalo de referência.
Utilize Dibiglim-P com precaução em doentes com doença hepática.
Glimepirida
Desconhece-se se existe um efeito do compromisso hepático na farmacocinética da glimepirida, uma vez que a farmacocinética da glimepirida não foi adequadamente avaliada em doentes com compromisso hepático.
Doentes IdososPioglitazona
Em indivíduos idosos saudáveis, a Cmax de pioglitazona não foi significativamente diferente, mas os valores de AUC foram aproximadamente 21% mais elevados do que os atingidos em indivíduos mais jovens. A média t½ a pioglitazona foi também prolongada em indivíduos idosos (cerca de 10 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (cerca de 7 horas). Estas alterações não foram de uma magnitude que fosse considerada clinicamente relevante.
Glimepirida
Uma comparação da farmacocinética da glimepirida em doentes com diabetes tipo 2 ≤65 anos e em doentes com >65 anos foi avaliada num estudo de dose múltipla, utilizando uma dose diária de 6 mg. Não houve diferenças significativas na farmacocinética da glimepirida entre os dois grupos etários. A AUC média no estado estacionário para os doentes mais velhos foi aproximadamente 13% inferior à dos doentes mais jovens, a depuração média ajustada ao peso para os doentes mais velhos foi aproximadamente 11% superior à dos doentes mais jovens.
Doentes PediátricosNão foram realizados estudos farmacocinéticos de Dibiglim-P em doentes pediátricos.
Pioglitazona
A segurança e eficácia da pioglitazona em doentes pediátricos não foram estabelecidas. O Dibiglim-P não é recomendado em doentes pediátricos.
GeneroPioglitazona
Os valores médios de Cmax e AUC da pioglitazona aumentaram 20% a 60% em mulheres comparativamente com homens. Em ensaios clínicos controlados, as diminuições da HbA1c em relação aos valores basais foram geralmente superiores para as mulheres do que para os homens (diferença média na HbA1c 0, 5%). Uma vez que a terapêutica deve ser individualizada para cada doente para atingir o controlo glicémico, não se recomenda ajuste de dose com base no sexo em monoterapia.
Glimepirida
Não houve diferenças entre homens e mulheres na farmacocinética da glimepirida quando foi feito o ajuste para diferenças no peso corporal.
EtniaPioglitazona
Não estão disponíveis dados farmacocinéticos entre vários grupos étnicos.
Glimepirida
Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos da raça na farmacocinética da glimepirida, mas nos ensaios controlados com placebo da glimepirida em doentes com diabetes tipo 2, a redução da HbA1c foi comparável em caucasianos (n=536), Negros (n=63) e hispânicos (n=63).
Doentes ObesosA farmacocinética da glimepirida e dos seus metabolitos foi medida num estudo de dose única que incluiu 28 doentes com diabetes tipo 2 com peso corporal normal ou com obesidade mórbida.. Enquanto que o Tmax, CL / F e Vd / F da glimepirida nos doentes com obesidade mórbida foram semelhantes aos do grupo de peso normal, os doentes com obesidade mórbida apresentaram Cmax e AUC mais baixas do que os doentes com peso corporal normal.. Os valores médios de Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ da glimepirida Em vs. doentes morbidamente obesos foram 547 ± 218 ng/mL vs. 410 ± 124 ng/mL, 3210 ± 1030 horas·ng/mL vs. 2820 ± 1110 horas·ng/mL e 4000 ± 1320 horas·ng/mL versus 3280 ± 1360 horas·ng/mL, respectivamente
Dibiglim-P
Foram realizados estudos de bioequivalência após uma dose única dos comprimidos de Dibiglim-P 30 mg/2 mg e 30 mg/4 mg e a administração concomitante de pioglitazona (30 mg) e glimepirida (2 mg ou 4 mg) em jejum em indivíduos saudáveis.
Com base na área sob a curva (AUC) e a concentração máxima (Cmax) de ambos os pioglitazone and glimepiride, Dibiglim-P de 30 mg/2 mg e 30 mg/4 mg foram bioequivalente à pioglitazona 30 mg administrado concomitantemente com glimepirida (2 mg ou 4 mg, respectivamente).
Os alimentos não alteraram as exposições sistémicas da glimepirida ou da pioglitazona após a administração de Dibiglim-P. a presença de alimentos não alterou significativamente o tempo para atingir a concentração sérica máxima (Tmax) da glimepirida ou da pioglitazona e a Cmax da pioglitazona. No entanto, para a glimepirida, verificou-se um aumento de 22% na Cmax quando o Dibiglim-P foi administrado com alimentos.
Pioglitazona
Após a administração de pioglitazona uma vez por dia, as concentrações séricas no estado de equilíbrio tanto da pioglitazona como dos seus principais metabolitos activos, M-III (derivado do ceto da pioglitazona) e M-IV (derivado hidroxilo da pioglitazona), são atingidas dentro de sete dias. No estado estacionário, O M-III e o M-IV atingem concentrações séricas iguais ou superiores às da pioglitazona. No estado estacionário, tanto em voluntários saudáveis como em doentes com diabetes tipo 2, a pioglitazona compreende aproximadamente 30% a 50% do Pico das concentrações séricas totais de pioglitazona (pioglitazona mais metabolitos activos) e 20% a 25% da AUC total.
A Cmax, a AUC e as concentrações séricas mínimas (Cmin) de pioglitazona e M-III e M-IV aumentaram proporcionalmente com as doses administradas de 15 mg e 30 mg por dia.
Após a administração oral de pioglitazona, o Tmax da pioglitazona teve uma duração de duas horas. Os alimentos atrasam o Tmax para três a quatro horas, mas não alteram a extensão da absorção (AUC).
Glimepirida
Os estudos com doses orais únicas de glimepirida em indivíduos saudáveis e com doses orais múltiplas em doentes com diabetes tipo 2 mostraram concentrações máximas do fármaco (Cmax) duas a três horas após a administração. Quando a glimepirida foi administrada às refeições, a Cmax e a AUC médias diminuíram 8% e 9%, respectivamente.
A glimepirida não se acumula no soro após doses múltiplas. A farmacocinética da glimepirida não difere entre indivíduos saudáveis e doentes com diabetes tipo 2. A depuração (CL/F) da glimepirida após administração oral não se altera no intervalo posológico de 1 mg a 8 mg, indicando uma farmacocinética linear.
Em indivíduos saudáveis, as variabilidades intra e inter-individual dos parâmetros farmacocinéticos da glimepirida foram de 15% a 23% e de 24% a 29%, respectivamente.
DistribuicaoPioglitazona
O volume médio aparente de distribuição (Vd/F) da pioglitazona após administração de dose única é de 0, 63 ± 0, 41 (média ± Dp) l/kg de peso corporal. A pioglitazona liga-se extensamente às proteínas (>99%) no soro humano, principalmente à albumina sérica. A pioglitazona liga-se também a outras proteínas séricas, mas com menor afinidade. Os M-III e M-IV também se ligam extensivamente (>98%) à albumina sérica.
Glimepirida
Após administração intravenosa (IV) em indivíduos saudáveis, a Vd/F foi de 8, 8 L (113 mL/kg) e a depuração corporal total (CL) foi de 47, 8 mL/min. A ligação às proteínas foi superior a 99, 5%.
MetabolismoPioglitazona
A pioglitazona é extensamente metabolizada por hidroxilação e oxidação, os metabolitos convertem-se também parcialmente em conjugados de glucuronido ou sulfato. Os metabolitos M-III e M-IV são os principais metabolitos activos circulantes no ser humano.
In vitro os dados demonstram que as isoformas múltiplas do CYP estão envolvidas no metabolismo da pioglitazona, que inclui o CYP2C8 e, em menor grau, o CYP3A4, com contribuições adicionais de uma variedade de outras isoformas, incluindo o principalmente o CYP1A1 extra-hepático. In vivo o estudo com pioglitazona em combinação com gemfibrozil, um forte inibidor da CYP2C8, demonstrou que a pioglitazona é um substrato da CYP2C8. A razão 6ß-hidroxicortisol/cortisol urinária, medida em doentes tratados com pioglitazona, demonstrou que a pioglitazona não é um forte indutor enzimático do CYP3A4.
Glimepirida
A glimepirida é completamente metabolizada por biotransformação oxidativa após uma dose IV ou oral. Os principais metabolitos são o derivado ciclohexil-hidroxi-metilo (M1) e o derivado carboxilo (M2). A CYP2C9 está envolvida na biotransformação da glimepirida para M1. O M1 é ainda metabolizado até ao M2 por uma ou várias enzimas citosólicas. Nos animais, o M1 possui cerca de um terço da actividade farmacológica da glimepirida, mas não é claro se o M1 resulta em efeitos clinicamente significativos na glucose sanguínea no ser humano. O M2 está inactivo.
Excreção E EliminaçãoPioglitazona
Após administração oral, aproximadamente 15% a 30% da dose de pioglitazona é recuperada na urina. A eliminação Renal da pioglitazona é desprezível e o fármaco é excretado principalmente como metabolitos e seus conjugados. Presume-se que a maior parte da dose oral é excretada na bílis inalterada ou como metabolitos e eliminada nas fezes.
A semi-vida sérica média (t1/2) da pioglitazona e dos seus metabolitos (M-III e M-IV) variam entre três a sete horas e 16 a 24 horas, respectivamente. A pioglitazona tem uma depuração aparente, CL/F, calculada em cinco a sete L / H.
Glimepirida
Quando 14A C-glimepirida foi administrada por via oral a três indivíduos saudáveis do sexo masculino, aproximadamente 60% da radioactividade total foi recuperada na urina em sete dias. . M1 e M2 foram responsáveis por 80% a 90% da radioactividade recuperada na urina. A relação M1 / M2 na urina foi de aproximadamente 3: 2 em dois indivíduos e 4:1 num indivíduo.. Aproximadamente 40% da radioactividade total foi recuperada nas fezes.. M1 e M2 foram responsáveis por aproximadamente 70% (a relação M1-M2 foi de 1: 3) da radioactividade recuperada nas fezes.. Nenhum fármaco original foi recuperado da urina ou fezes.. Após administração intravenosa em doentes, não se observou excreção biliar significativa de glimepirida ou do seu metabolito M1.
Compromisso RenalPioglitazona
A semi-vida de eliminação sérica da pioglitazona, M-III e M-IV permanece inalterada em doentes com insuficiência renal moderada [depuração da creatinina (CLcr) 30 a 50 mL/min] e grave (CLcr <30 mL/min), quando comparada com indivíduos com função renal normal. Assim, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal.
Glimepirida
Em uma dose única, estudo aberto glimepiride 3 mg foi administrada a pacientes com da leve, moderada e grave insuficiência renal estimado pela CLcr: Grupo I consistiu de cinco pacientes com leve comprometimento renal (CLcr >50 mL/min), Grupo II é constituída de 3 pacientes com comprometimento renal moderado (CLcr = 20 a 50 mL/min) e Grupo III consistiu de sete pacientes com insuficiência renal grave (CLcr <20 mL/min). Apesar de as concentrações séricas de glimepirida terem diminuído com a diminuição da função renal, o Grupo III apresentou uma AUC média para M1 2, 3 vezes superior e uma AUC média para M2 8, 6 vezes superior, em comparação com as AUCs médias correspondentes no Grupo I.½ para a glimepirida não se alterou, enquanto que a½ para M1 e M2 aumentou à medida que a função renal diminuía. A excreção urinária média de M1 mais M2 em percentagem da dose diminuiu de 44, 4% para o Grupo I para 21, 9% para o Grupo II e 9, 3% para o Grupo III.
hepaticaPioglitazona
Em comparação com controlos saudáveis, os indivíduos com insuficiência hepática (grau B/C De Child-Turcotte-Pugh) apresentam uma redução aproximada de 45% de pioglitazona e total de pioglitazona (pioglitazona, M-III e M-IV) Cmax média, mas sem alterações nos valores médios da AUC. Assim, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático.
Após comercialização foram notificados casos de falência hepática com pioglitazona, e os ensaios clínicos excluíram geralmente doentes com ALT sérica >2, 5 vezes o limite superior do intervalo de referência.
Utilize Dibiglim-P com precaução em doentes com doença hepática.
Glimepirida
Desconhece-se se existe um efeito do compromisso hepático na farmacocinética da glimepirida, uma vez que a farmacocinética da glimepirida não foi adequadamente avaliada em doentes com compromisso hepático.
Doentes IdososPioglitazona
Em indivíduos idosos saudáveis, a Cmax de pioglitazona não foi significativamente diferente, mas os valores de AUC foram aproximadamente 21% mais elevados do que os atingidos em indivíduos mais jovens. A média t½ a pioglitazona foi também prolongada em indivíduos idosos (cerca de 10 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (cerca de 7 horas). Estas alterações não foram de uma magnitude que fosse considerada clinicamente relevante.
Glimepirida
Uma comparação da farmacocinética da glimepirida em doentes com diabetes tipo 2 ≤65 anos e em doentes com >65 anos foi avaliada num estudo de dose múltipla, utilizando uma dose diária de 6 mg. Não houve diferenças significativas na farmacocinética da glimepirida entre os dois grupos etários. A AUC média no estado estacionário para os doentes mais velhos foi aproximadamente 13% inferior à dos doentes mais jovens, a depuração média ajustada ao peso para os doentes mais velhos foi aproximadamente 11% superior à dos doentes mais jovens.
Doentes PediátricosNão foram realizados estudos farmacocinéticos de Dibiglim-P em doentes pediátricos.
Pioglitazona
A segurança e eficácia da pioglitazona em doentes pediátricos não foram estabelecidas. O Dibiglim-P não é recomendado em doentes pediátricos.
GeneroPioglitazona
Os valores médios de Cmax e AUC da pioglitazona aumentaram 20% a 60% em mulheres comparativamente com homens. Em ensaios clínicos controlados, as diminuições da HbA1c em relação aos valores basais foram geralmente superiores para as mulheres do que para os homens (diferença média na HbA1c 0, 5%). Uma vez que a terapêutica deve ser individualizada para cada doente para atingir o controlo glicémico, não se recomenda ajuste de dose com base no sexo em monoterapia.
Glimepirida
Não houve diferenças entre homens e mulheres na farmacocinética da glimepirida quando foi feito o ajuste para diferenças no peso corporal.
EtniaPioglitazona
Não estão disponíveis dados farmacocinéticos entre vários grupos étnicos.
Glimepirida
Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos da raça na farmacocinética da glimepirida, mas nos ensaios controlados com placebo da glimepirida em doentes com diabetes tipo 2, a redução da HbA1c foi comparável em caucasianos (n=536), Negros (n=63) e hispânicos (n=63).
Doentes ObesosA farmacocinética da glimepirida e dos seus metabolitos foi medida num estudo de dose única que incluiu 28 doentes com diabetes tipo 2 com peso corporal normal ou com obesidade mórbida.. Enquanto que o Tmax, CL / F e Vd / F da glimepirida nos doentes com obesidade mórbida foram semelhantes aos do grupo de peso normal, os doentes com obesidade mórbida apresentaram Cmax e AUC mais baixas do que os doentes com peso corporal normal.. Os valores médios de Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ da glimepirida Em vs. doentes morbidamente obesos foram 547 ± 218 ng/mL vs. 410 ± 124 ng/mL, 3210 ± 1030 horas·ng/mL vs. 2820 ± 1110 horas·ng/mL e 4000 ± 1320 horas·ng/mL versus 3280 ± 1360 horas·ng/mL, respectivamente
Dibiglim-P
Foram realizados estudos de bioequivalência após uma dose única dos comprimidos de Dibiglim-P 30 mg/2 mg e 30 mg/4 mg e a administração concomitante de pioglitazona (30 mg) e glimepirida (2 mg ou 4 mg) em jejum em indivíduos saudáveis.
Com base na área sob a curva (AUC) e a concentração máxima (Cmax) de ambos os pioglitazone and glimepiride, Dibiglim-P de 30 mg/2 mg e 30 mg/4 mg foram bioequivalente à pioglitazona 30 mg administrado concomitantemente com glimepirida (2 mg ou 4 mg, respectivamente).
Os alimentos não alteraram as exposições sistémicas da glimepirida ou da pioglitazona após a administração de Dibiglim-P. a presença de alimentos não alterou significativamente o tempo para atingir a concentração sérica máxima (Tmax) da glimepirida ou da pioglitazona e a Cmax da pioglitazona. No entanto, para a glimepirida, verificou-se um aumento de 22% na Cmax quando o Dibiglim-P foi administrado com alimentos.
Pioglitazona
Após a administração de pioglitazona uma vez por dia, as concentrações séricas no estado de equilíbrio tanto da pioglitazona como dos seus principais metabolitos activos, M-III (derivado do ceto da pioglitazona) e M-IV (derivado hidroxilo da pioglitazona), são atingidas dentro de sete dias. No estado estacionário, O M-III e o M-IV atingem concentrações séricas iguais ou superiores às da pioglitazona. No estado estacionário, tanto em voluntários saudáveis como em doentes com diabetes tipo 2, a pioglitazona compreende aproximadamente 30% a 50% do Pico das concentrações séricas totais de pioglitazona (pioglitazona mais metabolitos activos) e 20% a 25% da AUC total.
A Cmax, a AUC e as concentrações séricas mínimas (Cmin) de pioglitazona e M-III e M-IV aumentaram proporcionalmente com as doses administradas de 15 mg e 30 mg por dia.
Após a administração oral de pioglitazona, o Tmax da pioglitazona teve uma duração de duas horas. Os alimentos atrasam o Tmax para três a quatro horas, mas não alteram a extensão da absorção (AUC).
Glimepirida
Os estudos com doses orais únicas de glimepirida em indivíduos saudáveis e com doses orais múltiplas em doentes com diabetes tipo 2 mostraram concentrações máximas do fármaco (Cmax) duas a três horas após a administração. Quando a glimepirida foi administrada às refeições, a Cmax e a AUC médias diminuíram 8% e 9%, respectivamente.
A glimepirida não se acumula no soro após doses múltiplas. A farmacocinética da glimepirida não difere entre indivíduos saudáveis e doentes com diabetes tipo 2. A depuração (CL/F) da glimepirida após administração oral não se altera no intervalo posológico de 1 mg a 8 mg, indicando uma farmacocinética linear.
Em indivíduos saudáveis, as variabilidades intra e inter-individual dos parâmetros farmacocinéticos da glimepirida foram de 15% a 23% e de 24% a 29%, respectivamente.
DistribuicaoPioglitazona
O volume médio aparente de distribuição (Vd/F) da pioglitazona após administração de dose única é de 0, 63 ± 0, 41 (média ± Dp) l/kg de peso corporal. A pioglitazona liga-se extensamente às proteínas (>99%) no soro humano, principalmente à albumina sérica. A pioglitazona liga-se também a outras proteínas séricas, mas com menor afinidade. Os M-III e M-IV também se ligam extensivamente (>98%) à albumina sérica.
Glimepirida
Após administração intravenosa (IV) em indivíduos saudáveis, a Vd/F foi de 8, 8 L (113 mL/kg) e a depuração corporal total (CL) foi de 47, 8 mL/min. A ligação às proteínas foi superior a 99, 5%.
MetabolismoPioglitazona
A pioglitazona é extensamente metabolizada por hidroxilação e oxidação, os metabolitos convertem-se também parcialmente em conjugados de glucuronido ou sulfato. Os metabolitos M-III e M-IV são os principais metabolitos activos circulantes no ser humano.
In vitro os dados demonstram que as isoformas múltiplas do CYP estão envolvidas no metabolismo da pioglitazona, que inclui o CYP2C8 e, em menor grau, o CYP3A4, com contribuições adicionais de uma variedade de outras isoformas, incluindo o principalmente o CYP1A1 extra-hepático. In vivo o estudo com pioglitazona em combinação com gemfibrozil, um forte inibidor da CYP2C8, demonstrou que a pioglitazona é um substrato da CYP2C8. A razão 6ß-hidroxicortisol/cortisol urinária, medida em doentes tratados com pioglitazona, demonstrou que a pioglitazona não é um forte indutor enzimático do CYP3A4.
Glimepirida
A glimepirida é completamente metabolizada por biotransformação oxidativa após uma dose IV ou oral. Os principais metabolitos são o derivado ciclohexil-hidroxi-metilo (M1) e o derivado carboxilo (M2). A CYP2C9 está envolvida na biotransformação da glimepirida para M1. O M1 é ainda metabolizado até ao M2 por uma ou várias enzimas citosólicas. Nos animais, o M1 possui cerca de um terço da actividade farmacológica da glimepirida, mas não é claro se o M1 resulta em efeitos clinicamente significativos na glucose sanguínea no ser humano. O M2 está inactivo.
Excreção E EliminaçãoPioglitazona
Após administração oral, aproximadamente 15% a 30% da dose de pioglitazona é recuperada na urina. A eliminação Renal da pioglitazona é desprezível e o fármaco é excretado principalmente como metabolitos e seus conjugados. Presume-se que a maior parte da dose oral é excretada na bílis inalterada ou como metabolitos e eliminada nas fezes.
A semi-vida sérica média (t1/2) da pioglitazona e dos seus metabolitos (M-III e M-IV) variam entre três a sete horas e 16 a 24 horas, respectivamente. A pioglitazona tem uma depuração aparente, CL/F, calculada em cinco a sete L / H.
Glimepirida
Quando 14A C-glimepirida foi administrada por via oral a três indivíduos saudáveis do sexo masculino, aproximadamente 60% da radioactividade total foi recuperada na urina em sete dias. . M1 e M2 foram responsáveis por 80% a 90% da radioactividade recuperada na urina. A relação M1 / M2 na urina foi de aproximadamente 3: 2 em dois indivíduos e 4:1 num indivíduo.. Aproximadamente 40% da radioactividade total foi recuperada nas fezes.. M1 e M2 foram responsáveis por aproximadamente 70% (a relação M1-M2 foi de 1: 3) da radioactividade recuperada nas fezes.. Nenhum fármaco original foi recuperado da urina ou fezes.. Após administração intravenosa em doentes, não se observou excreção biliar significativa de glimepirida ou do seu metabolito M1.
Compromisso RenalPioglitazona
A semi-vida de eliminação sérica da pioglitazona, M-III e M-IV permanece inalterada em doentes com insuficiência renal moderada [depuração da creatinina (CLcr) 30 a 50 mL/min] e grave (CLcr <30 mL/min), quando comparada com indivíduos com função renal normal. Assim, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal.
Glimepirida
Em uma dose única, estudo aberto glimepiride 3 mg foi administrada a pacientes com da leve, moderada e grave insuficiência renal estimado pela CLcr: Grupo I consistiu de cinco pacientes com leve comprometimento renal (CLcr >50 mL/min), Grupo II é constituída de 3 pacientes com comprometimento renal moderado (CLcr = 20 a 50 mL/min) e Grupo III consistiu de sete pacientes com insuficiência renal grave (CLcr <20 mL/min). Apesar de as concentrações séricas de glimepirida terem diminuído com a diminuição da função renal, o Grupo III apresentou uma AUC média para M1 2, 3 vezes superior e uma AUC média para M2 8, 6 vezes superior, em comparação com as AUCs médias correspondentes no Grupo I.½ para a glimepirida não se alterou, enquanto que a½ para M1 e M2 aumentou à medida que a função renal diminuía. A excreção urinária média de M1 mais M2 em percentagem da dose diminuiu de 44, 4% para o Grupo I para 21, 9% para o Grupo II e 9, 3% para o Grupo III.
hepaticaPioglitazona
Em comparação com controlos saudáveis, os indivíduos com insuficiência hepática (grau B/C De Child-Turcotte-Pugh) apresentam uma redução aproximada de 45% de pioglitazona e total de pioglitazona (pioglitazona, M-III e M-IV) Cmax média, mas sem alterações nos valores médios da AUC. Assim, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático.
Após comercialização foram notificados casos de falência hepática com pioglitazona, e os ensaios clínicos excluíram geralmente doentes com ALT sérica >2, 5 vezes o limite superior do intervalo de referência.
Utilize Dibiglim-P com precaução em doentes com doença hepática.
Glimepirida
Desconhece-se se existe um efeito do compromisso hepático na farmacocinética da glimepirida, uma vez que a farmacocinética da glimepirida não foi adequadamente avaliada em doentes com compromisso hepático.
Doentes IdososPioglitazona
Em indivíduos idosos saudáveis, a Cmax de pioglitazona não foi significativamente diferente, mas os valores de AUC foram aproximadamente 21% mais elevados do que os atingidos em indivíduos mais jovens. A média t½ a pioglitazona foi também prolongada em indivíduos idosos (cerca de 10 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (cerca de 7 horas). Estas alterações não foram de uma magnitude que fosse considerada clinicamente relevante.
Glimepirida
Uma comparação da farmacocinética da glimepirida em doentes com diabetes tipo 2 ≤65 anos e em doentes com >65 anos foi avaliada num estudo de dose múltipla, utilizando uma dose diária de 6 mg. Não houve diferenças significativas na farmacocinética da glimepirida entre os dois grupos etários. A AUC média no estado estacionário para os doentes mais velhos foi aproximadamente 13% inferior à dos doentes mais jovens, a depuração média ajustada ao peso para os doentes mais velhos foi aproximadamente 11% superior à dos doentes mais jovens.
Doentes PediátricosNão foram realizados estudos farmacocinéticos de Dibiglim-P em doentes pediátricos.
Pioglitazona
A segurança e eficácia da pioglitazona em doentes pediátricos não foram estabelecidas. O Dibiglim-P não é recomendado em doentes pediátricos.
GeneroPioglitazona
Os valores médios de Cmax e AUC da pioglitazona aumentaram 20% a 60% em mulheres comparativamente com homens. Em ensaios clínicos controlados, as diminuições da HbA1c em relação aos valores basais foram geralmente superiores para as mulheres do que para os homens (diferença média na HbA1c 0, 5%). Uma vez que a terapêutica deve ser individualizada para cada doente para atingir o controlo glicémico, não se recomenda ajuste de dose com base no sexo em monoterapia.
Glimepirida
Não houve diferenças entre homens e mulheres na farmacocinética da glimepirida quando foi feito o ajuste para diferenças no peso corporal.
EtniaPioglitazona
Não estão disponíveis dados farmacocinéticos entre vários grupos étnicos.
Glimepirida
Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos da raça na farmacocinética da glimepirida, mas nos ensaios controlados com placebo da glimepirida em doentes com diabetes tipo 2, a redução da HbA1c foi comparável em caucasianos (n=536), Negros (n=63) e hispânicos (n=63).
Doentes ObesosA farmacocinética da glimepirida e dos seus metabolitos foi medida num estudo de dose única que incluiu 28 doentes com diabetes tipo 2 com peso corporal normal ou com obesidade mórbida.. Enquanto que o Tmax, CL / F e Vd / F da glimepirida nos doentes com obesidade mórbida foram semelhantes aos do grupo de peso normal, os doentes com obesidade mórbida apresentaram Cmax e AUC mais baixas do que os doentes com peso corporal normal.. Os valores médios de Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ da glimepirida Em vs. doentes morbidamente obesos foram 547 ± 218 ng/mL vs. 410 ± 124 ng/mL, 3210 ± 1030 horas·ng/mL vs. 2820 ± 1110 horas·ng/mL e 4000 ± 1320 horas·ng/mL versus 3280 ± 1360 horas·ng/mL, respectivamente
